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2&#41;&#160;psor&#237;ase pustulosa anular ou circinada&#44; 3&#41;&#160;psor&#237;ase pustulosa exantem&#225;tica e 4&#41;&#160;psor&#237;ase pustulosa localizada&#44; incluindo as variantes de psor&#237;ase pustulosa palmoplantar &#40;PPP&#41; e acrodermatite cont&#237;nua de Hallopeau &#40;ACH&#41;&#46; Variantes mistas tamb&#233;m s&#227;o descritas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A PPG &#233; variante aguda e multissist&#234;mica grave da psor&#237;ase e se manifesta por meio de placas eritematoedematosas sobre as quais surgem m&#250;ltiplas p&#250;stulas&#44; associadas ou n&#227;o &#224; forma em placas&#46; Nesta revis&#227;o&#44; ser&#227;o abordados os principais aspectos da PPG em rela&#231;&#227;o &#224; epidemiologia&#44; gen&#233;tica&#44; fisiopatologia&#44; quadro cl&#237;nico&#44; terap&#234;utica e progn&#243;stico dessa rara entidade&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Epidemiologia</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde o relato original por Leo Ritter von Zumbusch &#40;Viena&#44; 1874&#8208;1940&#41; em&#160;1909&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> que descreveu a ocorr&#234;ncia de PPG em irm&#227;os bem como a evolu&#231;&#227;o da mol&#233;stia&#44; discute&#8208;se a classifica&#231;&#227;o da PPG como variante mais grave da psor&#237;ase em placas ou entidade cl&#237;nica distinta&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A preval&#234;ncia estimada da PPG &#233; maior em popula&#231;&#245;es asi&#225;ticas &#40;7&#44;46&#160;por milh&#227;o no Jap&#227;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> do que em caucasianos &#40;1&#44;76&#160;por milh&#227;o na Fran&#231;a&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Ocorre com maior preval&#234;ncia no sexo feminino e pode surgir em qualquer faixa et&#225;ria&#44; mas &#233; mais frequente em adultos entre a quarta e a quinta d&#233;cadas de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a> Dados de registro com&#160;15&#46;794 indiv&#237;duos com psor&#237;ase de popula&#231;&#227;o asi&#225;tica na Mal&#225;sia estimam a preval&#234;ncia da PPG em torno de&#160;1&#37;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> enquanto estudo epidemiol&#243;gico no Jap&#227;o relatou a ocorr&#234;ncia em&#160;1&#44;3&#37; de um total de&#160;11&#46;631&#160;casos de psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A associa&#231;&#227;o com psor&#237;ase em placas tem sido reportada com varia&#231;&#227;o entre&#160;25 a 30&#37; at&#233;&#160;65&#37; dos casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> Na popula&#231;&#227;o pedi&#225;trica&#44; parece ocorrer com maior freq&#252;&#234;ncia no sexo masculino&#160;&#40;3&#58;2&#41;&#44; com varia&#231;&#227;o de&#160;0&#44;6 a&#160;7&#37; dos casos de psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; considera&#8208;se a PPG essencialmente uma entidade distinta da psor&#237;ase em placas&#44; de perfil gen&#233;tico e patog&#234;nico distintos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11</span></a> Hussain et al&#46; observaram que nos pacientes com muta&#231;&#227;o no gene do receptor do antagonista da interleucina&#8208;36 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#41;&#44; o aparecimento da PPG tende a ser mais precoce&#44; associado a maior risco de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica e a menor associa&#231;&#227;o com psor&#237;ase em placas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Gen&#233;tica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A base gen&#233;tica da psor&#237;ase em placas &#233; evidente pela maior preval&#234;ncia da doen&#231;a entre parentes de primeiro grau&#44; duas a tr&#234;s vezes maior do que na popula&#231;&#227;o geral&#46; Muitos estudos de varredura gen&#244;mica reproduzidos em diferentes popula&#231;&#245;es demonstraram polimorfismos gen&#233;ticos associados &#224; psor&#237;ase em placas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> As regi&#245;es cromoss&#244;micas ou <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> de suscetibilidade &#224; psor&#237;ase s&#227;o mais de&#160;50&#44; o que demonstra a caracter&#237;stica de intera&#231;&#227;o multig&#234;nica e epigen&#233;tica da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Os genes cujos polimorfismos conferem suscetibilidade &#224; psor&#237;ase em placa s&#227;o relacionados &#224; apresenta&#231;&#227;o de ant&#237;genos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ERAP1</span> e <span class="elsevierStyleItalic">MHC</span>&#41;&#44; sinaliza&#231;&#227;o da via interferon &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;28RA</span> e <span class="elsevierStyleItalic">IFIH1</span>&#41;&#44; da via NFkB &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ZNF313</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">REL</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TNIP1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TNFAIP3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NFkB1A</span>&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> da IL&#8208;17 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TRAF3IP2</span>&#41;&#44; da IL&#8208;23 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TYK2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;23R</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;23A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;12B</span>&#41; e &#224; barreira epid&#233;rmica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">LCE3D</span>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respons&#225;vel por mais de&#160;50&#37; da herdabilidade da doen&#231;a&#44; os genes do complexo principal de histocompatibilidade &#40;MHC&#41; que codificam ant&#237;genos leucocit&#225;rios de membrana &#40;HLA&#41; est&#227;o localizados num segmento gen&#244;mico na posi&#231;&#227;o&#160;6p&#46;21&#44; com cerca de&#160;15&#160;outros genes&#46; O alelo de suscetibilidade mais relacionado &#224; psor&#237;ase &#233; o HLA&#8208;Cw&#42;0602&#46; As mol&#233;culas do complexo de histocompatibilidade de classe&#160;I &#40;HLA&#41; reconhecem ant&#237;genos n&#227;o pr&#243;prios e os apresenta aos linf&#243;citos T CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>para iniciar resposta imune e favorecer a sinaliza&#231;&#227;o entre diferentes tipos celulares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#225; os estudos gen&#233;ticos das v&#225;rias formas de psor&#237;ase pustulosa revelam diferen&#231;as com a psor&#237;ase em placas&#46; Polimorfismos HLA e genes da barreira epid&#233;rmica n&#227;o conferem suscetibilidade a essa forma da doen&#231;a&#46; Entretanto&#44; muta&#231;&#245;es em genes relacionados &#224; imunidade inata&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span>&#44; s&#227;o importantes em parte dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise de 5&#46;249 pacientes com diferentes formas de psor&#237;ase pustulosa mostrou que as muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">IL36RN</span> s&#227;o a anormalidade gen&#233;tica mais frequentemente observada na psor&#237;ase pustulosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Os genes codificadores da fam&#237;lia da IL&#8208;36 est&#227;o localizados no cromossomo 2q13&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es autoss&#244;micas recessivas da perda de fun&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> s&#227;o encontradas em aproximadamente&#160;25&#37; dos casos de PPG&#46; Esse gene codifica o antagonista do receptor da IL&#8208;36 &#40;IL&#8208;36Ra&#41;&#44; que modula a atividade das citocinas da fam&#237;lia IL&#8208;1 &#40;IL&#8208;36&#945;&#44; &#8208;&#946; e &#8208;&#947;&#41;&#46; As an&#225;lises gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo indicam que os alelos mutados s&#227;o menos comuns em indiv&#237;duos com PPP do que PPG e ACH e&#44; quando h&#225; uma &#250;nica muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#44; a doen&#231;a tende a se expressar mais tardiamente&#46; Ocorre penetr&#226;ncia vari&#225;vel dos alelos e modificadores gen&#233;ticos&#44; e fatores ambientais tamb&#233;m influenciam sua express&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Muta&#231;&#245;es homozig&#243;ticas no gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> est&#227;o associadas a idade mais precoce de in&#237;cio em todas as variantes da psor&#237;ase pustulosa&#44; evolu&#231;&#227;o mais grave e resposta terap&#234;utica diferente da psor&#237;ase em placas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">adaptor&#8208;related protein complex</span>&#160;1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">sigma&#8208;3&#160;subunit</span>&#41; est&#225; localizado na posi&#231;&#227;o cromoss&#244;mica 2q36&#46;1&#46; Os complexos de prote&#237;nas adaptadoras &#40;AP&#41; s&#227;o heterotetr&#226;meros citos&#243;licos que promovem a produ&#231;&#227;o e a mobiliza&#231;&#227;o de pequenas ves&#237;culas transportadoras&#46; O AP&#8208;1 &#233; dedicado ao transporte entre a rede trans&#8208;Golgi e os endossomos&#46; A subunidade sigma&#160;3 &#233; a principal estabilizadora da AP&#8208;1 e &#233; codificada pelo gene <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span>&#46; A AP&#8208;1 &#233; a respons&#225;vel pela forma&#231;&#227;o de autofagossomos&#44; estruturas intracelulares para degrada&#231;&#227;o de prote&#237;nas e organelas danificadas&#46; Autofagia defeituosa leva a ac&#250;mulo de p62 &#40;prote&#237;na adaptadora na ativa&#231;&#227;o de NF&#8208;kB&#41; e regula&#231;&#227;o positiva da inflama&#231;&#227;o por IL&#8208;36&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> foram encontradas em&#160;7 a&#160;12&#37; de pacientes europeus&#46; No estudo de Twelves et al&#46;&#44; as muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> foram encontradas com frequ&#234;ncia compar&#225;vel entre os tipos de doen&#231;as&#46; As muta&#231;&#245;es conhecidas s&#227;o p&#46;Phe4Cys e p&#46;Arg33Trp&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">caspase recruitment domain&#8208;containing protein</span>&#160;14&#44; tamb&#233;m chamado de <span class="elsevierStyleItalic">CARD&#8208;containing MAGUK protein</span>&#160;2 ou Carma&#160;2&#41; localiza&#8208;se na posi&#231;&#227;o cromoss&#244;mica 17q25&#46;3&#46; &#201; altamente expresso em queratin&#243;citos e codifica uma prote&#237;na que&#44; ap&#243;s oligomeriza&#231;&#227;o&#44; intermedia a ativa&#231;&#227;o por TRAF&#8208;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da sinaliza&#231;&#227;o de NF&#8208;&#954;B&#59; &#233; o ordenador dessa ativa&#231;&#227;o e das vias de sinaliza&#231;&#227;o MAPK por meio do recrutamento MALT e BCL10&#46; Leva &#224; estimula&#231;&#227;o de genes pro&#8208;inflamat&#243;rios IL&#8208;36&#44; IL&#8208;8&#44; CCl20 e pept&#237;dios antimicrobianos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> Uma substitui&#231;&#227;o de ganho de fun&#231;&#227;o no <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> foi associada &#224; PPG&#46; Tamb&#233;m foram descritas em psor&#237;ase em placas e PPP&#44; indicando mecanismos compartilhados&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> expresso em queratin&#243;citos associa&#8208;se ao complexo de sinaliza&#231;&#227;o ACT1&#8208;TRAF6 e faz intermedia&#231;&#227;o da ativa&#231;&#227;o da via de sinaliza&#231;&#227;o de NF&#8208;&#954;B e MAPK induzida por IL&#8208;17A&#44; o que leva &#224; express&#227;o de fatores pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rios&#46; Assim&#44; &#233; tamb&#233;m mediador&#8208;chave de sinaliza&#231;&#227;o da IL&#8208;17A&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No estudo de Twelves et al&#46;&#44; as muta&#231;&#245;es do <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> foram observadas em apenas oito pacientes&#46; O &#250;nico alelo da doen&#231;a associado &#224; psor&#237;ase pustulosa &#40;p&#46;Asp176His&#41; ou em placas &#40;p&#46;Gly117Ser&#41; foi encontrado em pacientes com PPG de descend&#234;ncia chinesa&#44; e n&#227;o foram detectados entre pacientes europeus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo tamb&#233;m teve o objetivo de avaliar as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e gen&#233;ticas da psor&#237;ase pustulosa em uma coorte de pacientes n&#227;o relacionados &#40;251 com PPG&#44; 560 com PPP&#44; 28 com APH e 24 com m&#250;ltiplos diagn&#243;sticos&#41;&#46; Os alelos mutados <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> estavam presentes em uma variedade de grupos &#233;tnicos&#44; com maior preval&#234;ncia observada entre pacientes de descend&#234;ncia europeia &#40;34&#44;7&#37;&#41; e asi&#225;tica &#40;28&#44;8&#37;&#41;&#44; e foi maior em PPG e APH &#40;23&#44;7&#37; e 18&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#41; em compara&#231;&#227;o com PPP &#40;5&#44;2&#37;&#41;&#46; Uma an&#225;lise da variante recorrente p&#46;Ser113Leu mostrou que sua frequ&#234;ncia em pacientes brit&#226;nicos era quase 10 vezes maior do que a observada na popula&#231;&#227;o controle&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Essa variante tamb&#233;m foi relatada em dois casos de pacientes brasileiros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Os alelos de <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> tiveram frequ&#234;ncia semelhante e baixa em todos os subtipos da doen&#231;a&#46; Alelos de risco em dois <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> distintos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> e <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span>&#41; foram relatados em v&#225;rios casos&#44; mostrando que a heterogeneidade gen&#233;tica &#233; complexa&#44; e que pleiotropia e heran&#231;a dig&#234;nica podem influenciar a express&#227;o da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Imunologia</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O transcriptoma da PPG &#233; altamente associado a genes do sistema imune inato&#44; embora compartilhe caracter&#237;sticas da psor&#237;ase em placas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;23</span></a> Os n&#237;veis de express&#227;o de IL&#8208;1&#946;&#44; IL&#8208;1RN&#44; IL&#8208;36&#945;&#44; IL&#8208;36&#946;&#44; IL&#8208;36&#947; e IL&#8208;36Ra aumentam na PPG e na psor&#237;ase em placas&#44; em compara&#231;&#227;o com a pele normal&#44; e s&#227;o mais intensos na forma pustulosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;23</span></a> A sinaliza&#231;&#227;o maior para IL&#8208;1 e IL&#8208;36 na PPG est&#225; relacionada ao aumento significativo de express&#227;o de subst&#226;ncias quimiot&#225;ticas para neutr&#243;filos &#40;CXCL1&#44; CXCL2 e CXCL8&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acredita&#8208;se que um gatilho inicial seja a ativa&#231;&#227;o de DC plasmocitoides&#44; estimuladas por complexos de restos de DNA do hospedeiro e LL&#8208;37&#44; que s&#227;o produzidos por queratin&#243;citos ap&#243;s inj&#250;ria&#46; Catelicidinas humanas &#40;hCAP18&#47;LL&#8208;37&#41; s&#227;o pept&#237;dios antimicrobianos&#59; o LL&#8208;37 ativo &#233; liberado a partir da pr&#243;&#8208;forma hCAP18 por meio de prote&#243;lise exercida pela proteinase interagem com receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll</span>&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">like</span> para ativa&#231;&#227;o de c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas epiteliais&#44; incluindo os queratin&#243;citos&#44; s&#227;o fontes de citocinas da fam&#237;lia IL&#8208;1 &#40;IL&#8208;1F&#41;&#44; composta por&#160;11&#160;membros com sua nomenclatura mais comum &#40;e nomes alternativos entre par&#234;nteses&#41;&#58; IL&#8208;1&#945;&#44; IL&#8208;1&#946;&#44; antagonista do receptor da IL&#8208;1 &#40;IL&#8208;1RN&#41;&#44; IL&#8208;18&#44; IL&#8208;33&#44; IL&#8208;36&#945; &#40;IL&#8208;IF6&#41;&#44; IL&#8208;36&#946; &#40;IL&#8208;1F8&#41;&#44; IL&#8208;36&#947; &#40;IL&#8208;1F9&#41;&#44; IL&#8208;36Ra &#40;IL&#8208;1F5&#41;&#44; IL&#8208;37 &#40;IL&#8208;1F7&#41; e IL&#8208;38 &#40;IL&#8208;1F10&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os receptores correspondentes s&#227;o assim denominados&#58; para IL&#8208;36&#945; e &#946;&#44; receptores IL&#8208;1Rrp2 e IL&#8208;1RAcp&#44; expressos em mon&#243;citos&#44; linf&#243;citos&#160;T&#160;e&#160;B&#59; para IL&#8208;36&#947;&#44; os receptores s&#227;o os mesmos&#44; mas expressos em queratin&#243;citos e c&#233;lulas epiteliais&#59; para IL&#8208;36Ra&#44; os receptores s&#227;o IL&#8208;1Rrp2 e SIGIRR&#44; expressos por queratin&#243;citos&#44; mon&#243;citos e c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Os membros da IL&#8208;36 usam o mesmo receptor IL&#8208;36R&#59; as tr&#234;s primeiras mostram n&#237;veis semelhantes de atividade agonista ap&#243;s a liga&#231;&#227;o&#44; mas liga&#231;&#227;o com IL&#8208;36Ra n&#227;o inicia uma resposta de sinaliza&#231;&#227;o&#44; portanto &#233; considerado antagonista &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A express&#227;o de IL&#8208;36&#947; foi localizada na camada granulosa da epiderme&#44; especialmente em queratin&#243;citos peripustulares&#46; A express&#227;o de IL&#8208;36&#945; tamb&#233;m foi fortemente detectada nas camadas superficiais da epiderme na les&#227;o da PPG e placas de psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim como as fam&#237;lias IL&#8208;1&#44; a IL&#8208;36 requer clivagem pept&#237;dica N&#8208;terminal para desencadear a atividade pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria&#44; por a&#231;&#227;o de proteases derivadas de gr&#226;nulos de neutr&#243;filos&#44; catepsina&#44; elastase e proteinase&#8208;3&#44; aumentando sua atividade biol&#243;gica em aproximadamente&#160;500&#160;vezes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os neutr&#243;filos infiltrados coram positivamente para catepsina&#160;G&#44; elastase de neutr&#243;filos e proteinase&#160;3 na les&#227;o de psor&#237;ase em placas e da psor&#237;ase pustulosa&#46; Em estudos experimentais&#44; a IL&#8208;36&#945; foi processada e ativada pela elastase de neutr&#243;filos&#44; mas n&#227;o pela catepsina&#160;G&#44; e seu processamento foi impedido pela serpina A1&#44; um inibidor espec&#237;fico da elastase de neutr&#243;filos&#46; J&#225; a IL&#8208;36&#947; foi ativada pela catepsina G&#44; mas n&#227;o pela elastase&#44; e foi inibida pela serpina A3&#44; um inibidor espec&#237;fico da catepsina G&#46; A catepsina S derivada de queratin&#243;citos ou fibroblastos &#233; uma enzima que cliva IL&#8208;36&#947; e a transforma em sua forma ativa&#44; IL&#8208;36&#947;&#8208;Ser18&#46; &#201; poss&#237;vel que a IL&#8208;36&#947;&#8208;Ser18 induza hiperqueratose e produ&#231;&#227;o de CXCL8 e regule a produ&#231;&#227;o por queratin&#243;citos de CXCL1&#44; CXCL10 e CCL20 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outras enzimas participam do processamento end&#243;geno dessas citocinas&#44; como as caspases &#40;proteases ciste&#237;na&#8208;asp&#225;rticas&#41;&#44; enzimas proteol&#237;ticas amplamente conhecidas por seu papel no controle da morte celular e inflama&#231;&#227;o&#46; A caspase&#160;1 est&#225; essencialmente envolvida na express&#227;o g&#234;nica&#44; e a caspase&#160;3&#44; na libera&#231;&#227;o de IL&#8208;36&#947;&#46; A caspase 14 &#233; expressa na epiderme e tem papel primordial na corneifica&#231;&#227;o e prote&#231;&#227;o das camadas subjacentes da pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;27</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O est&#237;mulo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de queratin&#243;citos humanos com essas citocinas aumenta a express&#227;o g&#234;nica de v&#225;rias quimiocinas para macr&#243;fagos &#40;CCL3&#44; CCL4&#44; CCL5&#44; CCL2&#44; CCL17 e CCL22&#41;&#44; linf&#243;citos&#160;T &#40;CCL20&#44; CCL5&#44; CCL2&#44; CCL17 e CCL22&#41; e neutr&#243;filos &#40;CXCL8&#44; CCL20 e CXCL1&#41;&#46; Al&#233;m dos queratin&#243;citos&#44; os mon&#243;citos e as c&#233;lulas dendr&#237;ticas mieloides &#40;essas&#160;10&#160;vezes mais que os mon&#243;citos&#41; expressam receptor para IL&#8208;36&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> A presen&#231;a de membros da IL&#8208;36 aumenta significativamente a libera&#231;&#227;o de IL&#8208;1&#946; e IL&#8208;6 pelas c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos M2 humanos e c&#233;lulas de Langerhans&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Ocorre est&#237;mulo &#224; matura&#231;&#227;o funcional dessas c&#233;lulas e manuten&#231;&#227;o de um sistema aut&#243;crino&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#237;veis elevados de antagonista do receptor da IL&#8208;36 neutralizam a rea&#231;&#227;o pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria da IL&#8208;36 na psor&#237;ase em placas e na psor&#237;ase pustulosa&#46; A muta&#231;&#227;o da perda de fun&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> leva &#224; libera&#231;&#227;o da sinaliza&#231;&#227;o da IL&#8208;36&#44; e os queratin&#243;citos desses pacientes produzem n&#237;veis mais altos de CXCL8 em resposta &#224; IL&#8208;36&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Demonstrou&#8208;se tamb&#233;m que a IL&#8208;36 &#233; capaz de ativar o endot&#233;lio vascular&#44; levando a extravasamento plasm&#225;tico significativo&#44; o que resulta em edema acentuado da derme papilar&#44; extravasamento de hem&#225;cias e de outras c&#233;lulas&#44; como eosin&#243;filos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A express&#227;o de citocinas relacionadas com Th17&#47;Th1&#44; como IL&#8208;17A&#44; IL&#8208;22&#44; IL&#8208;23p19&#44; IFN&#8208;&#947; e IL&#8208;18&#44; &#233; aumentada na psor&#237;ase em placas em compara&#231;&#227;o com PPG e com pele normal&#46; A IL&#8208;17A induz a express&#227;o de IL&#8208;36 mais intensamente nos queratin&#243;citos humanos derivados da psor&#237;ase do que nos queratin&#243;citos saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O in&#237;cio do quadro tende a ser abrupto e explosivo&#44; inicialmente com a presen&#231;a de eritema e edema de extens&#227;o e grau vari&#225;veis&#44; muitas vezes acometendo a regi&#227;o das grandes dobras &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; A pele est&#225; sens&#237;vel e dolorosa&#46; Dentro de horas surgem dezenas a centenas de p&#250;stulas est&#233;reis n&#227;o foliculares que se disseminam e podem confluir&#44; formando lagos de pus &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; A erup&#231;&#227;o tende a ser generalizada&#44; por&#233;m h&#225; predile&#231;&#227;o pelo tronco e pelos membros proximais &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0025">figs&#46; 5&#8208;7</a>&#41;&#59; as les&#245;es podem surgir sobre pele aparentemente s&#227; ou sobre les&#245;es pr&#233;vias de psor&#237;ase em placas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46; Enantema pustuloso da mucosa oral nos per&#237;odos de agudiza&#231;&#227;o e quadros persistentes de l&#237;ngua geogr&#225;fica podem ocorrer&#44; e os l&#225;bios podem apresentar descama&#231;&#227;o e exulcera&#231;&#227;o&#46; P&#250;stulas subungueais podem estar presentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com a evolu&#231;&#227;o do quadro&#44; h&#225; dessecamento das p&#250;stulas&#44; seguido de descama&#231;&#227;o escarlatiniforme&#44; deixando a superf&#237;cie lisa e brilhante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46; Comumente&#44; persiste por poucas semanas&#44; revertendo ao quadro anterior ou transformando&#8208;se em psor&#237;ase eritrod&#233;rmica&#46; As les&#245;es tendem a regredir sem deixar sequelas&#46; Raramente&#44; cicatrizes hipertr&#243;ficas ou queloides podem ocorrer&#46; Epis&#243;dios subsequentes de pustuliza&#231;&#227;o podem ocorrer&#44; com intervalo de tempo variando de semanas a anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;30</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As manifesta&#231;&#245;es sist&#234;micas s&#227;o frequentes e&#44; muitas vezes&#44; graves&#46; A erup&#231;&#227;o pode ser acompanhada de sintomas sist&#234;micos como fadiga&#44; mal&#8208;estar&#44; anorexia&#44; n&#225;useas&#44; tremores e febre&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;31</span></a> Altera&#231;&#245;es oculares manifestas como conjuntivite&#44; irite e uve&#237;te tamb&#233;m podem ser observadas&#46; Artrite e osteomielite tamb&#233;m foram relatadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O quadro pode evoluir com complica&#231;&#245;es potencialmente graves&#44; como superinfec&#231;&#227;o bacteriana&#44; dist&#250;rbios metab&#243;licos&#44; hemodin&#226;micos e termorregulat&#243;rios&#44; insufici&#234;ncia renal&#44; hep&#225;tica e card&#237;aca&#44; insufici&#234;ncia respirat&#243;ria aguda&#44; colangite neutrof&#237;lica&#44; pancreatite&#44; choque ass&#233;ptico e hipovol&#234;mico e &#243;bito&#46; Tais consequ&#234;ncias decorrem da quebra da barreira cut&#226;nea&#44; vasodilata&#231;&#227;o e hipoalbuminemia&#46; Febre e queda do estado geral est&#227;o habitualmente associadas&#46; A ocorr&#234;ncia de colestase secund&#225;ria &#224; colangite neutrof&#237;lica bem como a s&#237;ndrome da ang&#250;stia respirat&#243;ria aguda&#44; se n&#227;o diagnosticadas precocemente&#44; tamb&#233;m podem ter &#234;xito fatal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;32</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos per&#237;odos entre os surtos de PPG&#44; o indiv&#237;duo tende a permanecer livre das manifesta&#231;&#245;es sist&#234;micas da fase aguda&#46; Esses per&#237;odos de acalmia podem se estender por semanas ou anos&#46; Quadros de psor&#237;ase em placas associados tendem a evoluir de modo independente das crises pustulosas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em crian&#231;as com PPG&#44; o curso tende a ser mais benigno&#44; por&#233;m quadros graves e de &#234;xito fatal s&#227;o relatados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> O manejo imediato e intensivo &#233; mandat&#243;rio&#44; a fim de evitar complica&#231;&#245;es graves como superinfec&#231;&#245;es bacterianas&#44; sepse&#44; dist&#250;rbios metab&#243;licos&#44; hemodin&#226;micos e termoregulat&#243;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psor&#237;ase pustulosa da gesta&#231;&#227;o &#233; manifesta&#231;&#227;o bastante espec&#237;fica da PPG&#44; antes denominada impetigo herpetiforme&#59; a primeira descri&#231;&#227;o foi feita por Hebra&#44; em&#160;1872&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a> Mais frequente no terceiro trimestre da gravidez&#44; pode tamb&#233;m ocorrer em fases precoces da gesta&#231;&#227;o&#44; no puerp&#233;rio e at&#233; mesmo no per&#237;odo menstrual&#46; Costuma se resolver com o final da gesta&#231;&#227;o&#44; mas pode recorrer em gesta&#231;&#245;es subsequentes&#44; com in&#237;cio mais precoce e quadro cl&#237;nico mais grave a cada gesta&#231;&#227;o&#46; Associa&#8208;se a maior risco de morbidade e mortalidade fetal secund&#225;rio &#224; insufici&#234;ncia placent&#225;ria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a> Clinicamente&#44; consiste em erup&#231;&#227;o de pequenas p&#250;stulas sobre base eritematosa&#44; em arranjo herpetiforme e disposi&#231;&#227;o circinada na periferia das placas&#46; No centro&#44; as p&#250;stulas v&#227;o dessecando e deixando crostas&#46; A erup&#231;&#227;o usualmente inicia nas &#225;reas de flexuras&#44; principalmente na regi&#227;o inguinal&#44; com posterior dissemina&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a> Febre&#44; diarreia e n&#225;useas podem estar presentes&#44; bem como leucocitose com neutrofilia&#44; aumento da velocidade de hemossedimenta&#231;&#227;o &#40;VHS&#41;&#44; hipocalcemia e hipoalbuminemia&#44; que pode levar a incontin&#234;ncia urin&#225;ria e fecal&#44; convuls&#245;es&#44; tetanismo e &#243;bito&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> O diagn&#243;stico precoce e a institui&#231;&#227;o de monitoriza&#231;&#227;o materna e da vitalidade fetal s&#227;o essenciais&#46; Embora atualmente o progn&#243;stico materno seja favor&#225;vel mesmo nos casos complicados com del&#237;rio&#44; convuls&#245;es e tetanismo secund&#225;rios &#224; hipocalcemia&#44; o progn&#243;stico fetal n&#227;o &#233; t&#227;o bom&#46; Anormalidades fetais&#44; prematuridade e morte neonatal secund&#225;rios &#224; insufici&#234;ncia placent&#225;ria podem ocorrer&#44; mesmo nos casos bem controlados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim como no caso da PPG&#44; a classifica&#231;&#227;o da psor&#237;ase pustulosa da gesta&#231;&#227;o &#233; motivo de controv&#233;rsia&#46; Embora seja usualmente considerada variante da psor&#237;ase pustulosa&#44; alguns autores defendem sua classifica&#231;&#227;o como entidade distinta relacionada &#224; gesta&#231;&#227;o&#44; visto que a maioria das pacientes n&#227;o apresenta hist&#243;ria pessoal ou familiar de psor&#237;ase&#44; a doen&#231;a tem resolu&#231;&#227;o com o t&#233;rmino da gesta&#231;&#227;o e recorre em gesta&#231;&#245;es posteriores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a> Por outro lado&#44; relatos do desenvolvimento de PPG em mulheres que tiveram a forma espec&#237;fica da gesta&#231;&#227;o&#44; anos ap&#243;s a remiss&#227;o&#44; favorecem a classifica&#231;&#227;o da doen&#231;a como forma de psor&#237;ase pustulosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Crit&#233;rios diagn&#243;sticos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os guias europeus de&#160;2017 estabeleceram crit&#233;rios diagn&#243;sticos para a PPG&#44; incluindo a presen&#231;a de p&#250;stulas prim&#225;rias&#44; est&#233;reis&#44; n&#227;o foliculares e macrosc&#243;picas acometendo a pele n&#227;o acral&#59; pode ocorrer ou n&#227;o na presen&#231;a de psor&#237;ase em placas&#44; de modo recorrente &#40;mais de um epis&#243;dio&#41; ou persistente &#40;dura&#231;&#227;o de mais de tr&#234;s meses&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os guias japoneses de&#160;2018 estabeleceram os seguintes par&#226;metros para o diagn&#243;stico&#58; a&#41;&#160;sintomas sist&#234;micos como febre e fadiga&#59; b&#41;&#160;<span class="elsevierStyleItalic">flushing</span> extenso ou sist&#234;mico acompanhado de p&#250;stulas estereis m&#250;ltiplas que podem confluir para lagos de pus&#59; c&#41;&#160;na histopatologia&#44; presen&#231;a de p&#250;stulas neutrof&#237;licas subc&#243;rneas caracterizadas como p&#250;stulas espongiformes de Kogoj&#59; d&#41;&#160;recorr&#234;ncias repetidas dos achados cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos anteriores&#46; A presen&#231;a de quatro dos crit&#233;rios anteriores estabelece o diagn&#243;stico definitivo de PPG&#44; e a presen&#231;a de dois ou tr&#234;s crit&#233;rios&#44; a suspeita diagn&#243;stica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Fatores desencadeantes</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes com psor&#237;ase em placas podem ter les&#245;es pustulosas sobre as placas ou a dist&#226;ncia em decorr&#234;ncia&#44; sobretudo&#44; de fatores agravantes como infec&#231;&#245;es principalmente do trato respirat&#243;rio superior&#44; queimaduras solares&#44; irritantes locais como coaltar e antralina&#44; estresse&#44; gesta&#231;&#227;o ou mesmo iniciar de forma idiop&#225;tica&#46; Uso de medica&#231;&#245;es como l&#237;tio&#44; salicilato&#44; alcatr&#227;o&#44; cloroquina&#44; betabloqueadores&#44; indometacina dentre os anti&#8208;inflamat&#243;rios n&#227;o esteroides e&#44; em especial&#44; o uso e a descontinua&#231;&#227;o de corticoide sist&#234;mico s&#227;o cl&#225;ssicos agravantes de psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hipocalcemia pode ser causa ou consequ&#234;ncia da psor&#237;ase pustulosa&#46; Muitos estudos sugerem que a vitamina&#160;D desempenha um papel na diferencia&#231;&#227;o e prolifera&#231;&#227;o celular da epiderme e a ades&#227;o celular precisa de caderinas&#44; mol&#233;culas dependentes de c&#225;lcio&#46; H&#225; casos de hiperparatireoidismo e hipocalcemia com psor&#237;ase pustulosa que se reverteram apenas com a corre&#231;&#227;o do dist&#250;rbio do c&#225;lcio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dados do <span class="elsevierStyleItalic">Registro Europeu de Rea&#231;&#245;es a F&#225;rmacos</span> &#40;EuroSCAR&#41; sobre risco de rea&#231;&#245;es adversas cut&#226;neas graves por f&#225;rmacos com 97 casos de pustulose generalizada e 1&#46;009 controles mostraram que os f&#225;rmacos associados &#224; PPG foram pristinamicina&#44; ampicilina ou amoxicilina&#44; quinolonas&#44; &#40;hidroxi&#41; cloroquina&#44; sulfonamidas&#44; terbinafina e diltiazem&#46; O quadro &#233; dificilmente diferenciado da pustulose exantem&#225;tica e generalizada aguda &#40;PEGA&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> H&#225; relatos sobre casos desencadeados por terbinafina&#44; na forma de pustuloses generalizadas <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; classificadas como PEGA&#44; transforma&#231;&#227;o pustulosa de psor&#237;ase em placas&#44; PPG e pustulose palmoplantar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;41</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso do interferon para tratamento de diversas condi&#231;&#245;es&#44; como linfomas e hepatites&#44; foi associado ao desencadeamento e &#224; exacerba&#231;&#227;o de v&#225;rias formas de psor&#237;ase&#44; bem como o uso de imiquimode t&#243;pico&#44; que pode aumentar a express&#227;o de interferon na pele tratada e mesmo a dist&#226;ncia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em estudo retrospectivo com 102 pacientes com PPG aguda&#44; os glicocorticoides sist&#234;micos foram imputados como gatilho em 44&#37; dos casos&#44; e a retirada abrupta de corticosteroides ou o uso de corticoide de dep&#243;sito como &#250;nica estrat&#233;gia para tratamento da psor&#237;ase ou para tratar outra condi&#231;&#227;o associada parecem ser a situa&#231;&#227;o mais frequente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Choon et al&#46; mostraram que infec&#231;&#245;es agudas s&#227;o um fator desencadeante ou exacerbador em 16&#37; dos pacientes&#44; e que 38&#44;5&#37; apresentavam anticorpos antiestreptolisina&#46; Wang et al&#46;&#44; em estudo com 26 pacientes chineses&#44; demonstraram que infec&#231;&#245;es foram respons&#225;veis por desencadear a doen&#231;a em 73&#37; dos casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; casos de PPG sem manifesta&#231;&#245;es pr&#233;vias de psor&#237;ase em placas e em pacientes que n&#227;o foram expostos aos fatores agravantes&#46; Esses casos devem ser os mais relacionados &#224;s muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas descritas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Fototerapia&#44; ustequinumabe&#44; anti&#8208;TNF&#945; e at&#233; metotrexato&#44; usados para tratamento de psor&#237;ase em placas&#44; podem ser fatores de agravo e transforma&#231;&#227;o para psor&#237;ase pustulosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;44</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico diferencial cl&#237;nico se faz com outras dermatoses pustulosas&#44; como a pustulose subc&#243;rnea de Sneddon Wilkinson&#44; o p&#234;nfigo por IgA&#44; a pustulose amicrobiana das dobras e&#44; principalmente&#44; a PEGA&#46; A diferencia&#231;&#227;o entre PPG e PEGA pode ser dif&#237;cil tanto clinicamente quanto na histologia&#44; sobretudo quando h&#225; hist&#243;ria de exposi&#231;&#227;o a f&#225;rmacos precedendo a erup&#231;&#227;o&#46; Sugere&#8208;se que a aus&#234;ncia de hist&#243;ria pessoal ou familiar de psor&#237;ase&#44; a resolu&#231;&#227;o r&#225;pida com a suspens&#227;o dos agentes suspeitos&#44; bem como a recorr&#234;ncia com a reexposi&#231;&#227;o ao f&#225;rmaco suspeito&#44; associadas &#224; presen&#231;a de infiltrado eosinof&#237;lico&#44; edema importante da derme superficial&#44; vasculite&#44; exocitose de eosin&#243;filos&#44; necrose de queratin&#243;citos e aus&#234;ncia de altera&#231;&#245;es psoriasiformes na histologia&#44; favore&#231;am o diagn&#243;stico de PEGA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; uma s&#233;rie de doen&#231;as autoinflamat&#243;rias pode cursar com p&#250;stulas est&#233;reis&#46; Originam&#8208;se de altera&#231;&#245;es na imunidade inata e da atividade excessiva e n&#227;o controlada de inflamassomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> &#8211; complexos proteicos que controlam a produ&#231;&#227;o de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#46; A fun&#231;&#227;o normal dos inflamassomas possibilita a produ&#231;&#227;o ordenada de IL&#8208;18 e&#44; principalmente&#44; de IL&#8208;1&#44; necess&#225;rias para a elimina&#231;&#227;o de pat&#243;genos e c&#233;lulas cancer&#237;genas&#46; A participa&#231;&#227;o dos inflamassomas foi descrita na s&#237;ndrome de Sweet&#44; vitiligo&#44; hidradenite supurativa&#44; dermatite at&#243;pica e psor&#237;ase&#46; S&#227;o classificadas como doen&#231;as autoinflamat&#243;rias monog&#234;nicas&#44; um grupo de s&#237;ndromes gen&#233;ticas raras associadas &#224; atividade da resposta imune inata com sinais recorrentes de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica como febre&#44; que surgem na inf&#226;ncia e podem ter manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas&#46; S&#227;o exemplos a febre familiar do mediterr&#226;neo e a s&#237;ndrome de Muckle&#8208;Wells&#46; Doen&#231;as autoinflamat&#243;rias podem ter v&#225;rias manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas&#44; com p&#250;stulas disseminadas&#44; &#224; semelhan&#231;a da psor&#237;ase pustulosa&#44; urticas&#44; paniculites&#44; entre outras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudo sobre as v&#225;rias poss&#237;veis muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas foi realizado em nove crian&#231;as de seis fam&#237;lias que apresentaram osteomielite est&#233;ril neonatal&#44; periostite e pustulose generalizada&#44; e foi detectada uma muta&#231;&#227;o gen&#233;tica envolvendo o <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;1RN</span>&#44; gene codificador do antagonista do receptor de IL&#8208;1&#44; que inibe IL&#8208;1&#945; e IL&#8208;1&#946;&#44; altamente pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#46; Essa entidade foi denominada DIRA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">deficiency of the IL&#8208;1R antagonist</span>&#41;&#44; descrita em pacientes rec&#233;m&#8208;nascidos com quadro de osteomielite multifocal est&#233;ril&#44; periostite&#44; p&#250;stulas discretas a quadros ictiosiformes com &#250;lceras orais e pittings ungueais&#46; Isso despertou o interesse para estudos de outras condi&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas por autoinflama&#231;&#227;o&#44; como na s&#237;ndrome SAPHO &#40;sinovite&#44; acne&#44; pustulose e oste&#237;te&#41; e na PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; a muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> foi originalmente relatada em estudo de nove fam&#237;lias da Tun&#237;sia com PPG&#46; DITRA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">deficiency of the IL&#8208;36R antagonist</span>&#41; &#233; o acr&#244;nimo de defici&#234;ncia do antagonista do receptor da IL&#8208;36&#44; e &#233; o achado em casos de PPG familiares ou espor&#225;dicos na Europa e &#193;sia&#46; A DITRA foi inicialmente descrita em casos de PPG&#44; e&#44; posteriormente&#44; com frequ&#234;ncia menor&#44; em PPP&#44; ACH e PEGA&#44; bem como relatos de casos e psor&#237;ase em placas com transforma&#231;&#227;o pustulosa&#46; Quadros associados a DITRA podem ocorrer de rec&#233;m&#8208;nascidos a adultos&#44; e o quadro cl&#237;nico pode ser grave com pustulose generalizada e sintomas sist&#234;micos&#44; evoluindo para complica&#231;&#245;es da eritrodermia&#44; sepse e risco de morte&#46; A resposta aos tratamentos convencionais &#233; insuficiente&#44; e os pacientes deixam de responder aos imunobiol&#243;gicos anti&#8208;TNF&#8208;&#945; em curto espa&#231;o de tempo&#46; Relatos demonstram que os f&#225;rmacos anti&#8208;IL&#8208;17 e anti&#8208;IL&#8208;1 parecem ser mais eficazes&#59; h&#225; pesquisas sobre anti&#8208;IL&#8208;36 para o tratamento dessas formas pustulosas &#40;ver abaixo&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Histopatologia</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De modo semelhante aos achados da psor&#237;ase em placas&#44; observa&#8208;se na PPG quadro de hipogranulose intercalada com paraqueratose &#40;correspondente &#224; epiderme suprapapilar&#41;&#44; cones epiteliais alargados e regulares e afilamento suprapapilar da epiderme&#44; aumento de vasculariza&#231;&#227;o da papila d&#233;rmica&#44; bem como infiltrado linfoide perivascular na derme papilar inferior&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#227;o caracter&#237;sticos os aglomerados de neutr&#243;filos no estrato c&#243;rneo &#40;microabscesso de Munro&#41;&#44; a presen&#231;a de p&#250;stulas subc&#243;rneas e as p&#250;stulas espongiformes de Kogoj &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na histologia&#44; a PPG deve ser diferenciada de outras dermatoses que podem cursar com p&#250;stula intraepid&#233;rmica&#44; dentre elas a s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; bromoderma&#44; iododerma&#44; candidose&#44; s&#237;filis secund&#225;ria&#44; dermatofitose&#44; pustulose acral da inf&#226;ncia&#44; farmacodermias&#44; rea&#231;&#227;o &#224; picada de insetos&#44; impetigo&#44; mili&#225;ria cristalina&#44; p&#234;nfigo foli&#225;ceo&#44; pioderma gangrenoso&#44; escabiose&#44; s&#237;ndrome da pele escaldada estafiloc&#243;cica&#44; pustulose amicrobiana das dobras e melanose pustulosa transit&#243;ria neonatal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos casos de DITRA&#44; foram detectadas as seguintes peculiaridades&#58; camada c&#243;rnea fina e compacta&#44; acidof&#237;lica com hipogranulose difusa entre as p&#250;stulas&#59; espongiose ao longo do estrato espinhoso&#59; neutr&#243;filos que migram para a epiderme&#59; queratin&#243;citos basais de aspecto regenerativo&#59; edema acentuado da derme papilar com extravasamento de hem&#225;cias&#59; eosin&#243;filos no infiltrado inflamat&#243;rio linfo&#8208;histiocit&#225;rio na derme papilar inferior&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia&#231;&#227;o histopatol&#243;gica com PEGA &#233; dif&#237;cil&#59; a presen&#231;a de queratin&#243;citos apopt&#243;ticos e eosin&#243;filos favorece o diagn&#243;stico de PEGA&#46; A presen&#231;a de vasos tortuosos na derme superior parece favorecer o diagn&#243;stico de PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Importante lembrar que&#44; na investiga&#231;&#227;o de erup&#231;&#245;es pustulosas&#44; a imunofluoresc&#234;ncia direta deve ser realizada para afastar formas de p&#234;nfigo&#44; como os causados por dep&#243;sito de IgA intercelular&#44; ou variantes de p&#234;nfigo foli&#225;ceo e vulgar por IgG anti&#8208;desmogle&#237;na&#160;1&#160;e&#160;3&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Avalia&#231;&#227;o laboratorial</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Avalia&#231;&#227;o laboratorial &#233; necess&#225;ria para verificar a gravidade do quadro e diagnosticar poss&#237;veis complica&#231;&#245;es&#46; As altera&#231;&#245;es laboratoriais est&#227;o ligadas ao grau de inflama&#231;&#227;o e comprometimento sist&#234;mico&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podem ocorrer dist&#250;rbios hidroeletrol&#237;ticos e hipovolemia&#44; hipoalbuminemia&#44; eleva&#231;&#227;o das enzimas hep&#225;ticas&#44; eleva&#231;&#227;o de bilirrubinas e leucocitose com neutrofilia e linfopenia&#46; Eleva&#231;&#227;o das provas de atividade inflamat&#243;ria s&#227;o frequentes&#46; Hipocalcemia pode ocorrer como reflexo da hipoalbuminemia&#44; mas geralmente &#233; assintom&#225;tica&#44; e a dosagem de c&#225;lcio i&#244;nico &#233; normal&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomenda&#8208;se realizar hemograma completo&#44; dosagem de enzimas hep&#225;ticas&#44; ureia&#44; creatinina&#44; prote&#237;na C reativa&#44; VHS&#44; dosagem de c&#225;lcio e albumina&#46; Culturas de sangue e urina s&#227;o necess&#225;rias para descartar infec&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os testes gen&#233;ticos discutidos a seguir n&#227;o s&#227;o indicados de rotina&#44; pois ainda apresentam disponibilidade limitada e custo elevado&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Triagem gen&#233;tica na investiga&#231;&#227;o</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tr&#234;s muta&#231;&#245;es s&#227;o respons&#225;veis por menos de&#160;30&#37; dos casos de PPG&#58; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> e <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span>&#46; Apesar de os exames gen&#233;ticos para muta&#231;&#245;es n&#227;o serem rotineiramente indicados em raz&#227;o da dificuldade de acesso e do alto custo&#44; as muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> s&#227;o cada vez mais usadas para auxiliar no diagn&#243;stico de PPG&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tais muta&#231;&#245;es s&#227;o associadas &#224; idade mais precoce de in&#237;cio em todos os subtipos de psor&#237;ase pustulosa&#44; evolu&#231;&#227;o mais grave&#44; inflama&#231;&#227;o generalizada e diferentes respostas ao tratamento&#46; Twelves et al&#46; recomendam que todos os pacientes com in&#237;cio de PPG antes dos 30 anos devam ser rastreados quanto a muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamento</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m de rara&#44; a PPG apresenta evolu&#231;&#227;o caracter&#237;stica em surtos com poss&#237;vel remiss&#227;o espont&#226;nea&#46; Esses fatores dificultam a execu&#231;&#227;o de ensaios cl&#237;nicos randomizados e a elabora&#231;&#227;o de esquemas de tratamento padronizados e algoritmos de tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A extens&#227;o e a gravidade da PPG demandam pronta interven&#231;&#227;o&#44; interna&#231;&#227;o e&#44; n&#227;o raramente&#44; suporte de unidade de terapia intensiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Acitretina</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os retinoides s&#227;o os agentes sist&#234;micos mais antigos estudados no tratamento da PPG&#46; O etretinato foi o primeiro retinoide testado e teve sua efic&#225;cia demonstrada em s&#233;ries de casos&#59; no entanto&#44; n&#227;o &#233; considerado op&#231;&#227;o terap&#234;utica por n&#227;o estar mais dispon&#237;vel&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A acitretina teve sua efic&#225;cia demonstrada em estudos retrospectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> conduzidos na Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> e na &#193;sia&#46; Augey et al&#46; avaliaram 99 pacientes com PPG em&#160;46&#160;centros da Fran&#231;a&#44; nos quais a acitretina foi utilizada em 89&#37; dos pacientes como tratamento de primeira linha&#44; e foi considerado pelos autores o tratamento sist&#234;mico mais efetivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> No segundo estudo&#44; conduzido por Choon et al&#46;&#44; foram avaliados&#160;102&#160;pacientes com PPG&#59; desses&#44;&#160;52 foram respondedores ao retinoide sist&#234;mico&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dose recomendada varia entre 0&#44;75 a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;dia&#44; e os pacientes geralmente respondem em 7 a 10 dias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Por seu potencial teratog&#234;nico&#44; n&#227;o deve ser utilizada em gestantes ou mulheres em idade f&#233;rtil&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Metotrexato</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A efic&#225;cia do metotrexato na PPG foi evidenciada em dois estudos retrospectivos&#44; o primeiro com 24 pacientes e o segundo com 41&#46; O etotrexato foi considerado eficaz em 76&#44;2&#37; e 80&#37; dos pacientes&#44; respectivamente&#44; por&#233;m com an&#225;lises de desfechos distintos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> As doses sugeridas s&#227;o semelhantes &#224;s empregadas na psor&#237;ase em placas&#44; variando entre&#160;15&#160;e&#160;25&#160;mg&#47;semana&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Ciclosporina</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As evid&#234;ncias que sustentam o uso da ciclosporina s&#227;o&#44; em grande parte&#44; provenientes de relatos de caso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Em estudo retrospectivo&#44; 66&#160;pacientes foram tratados com ciclosporina em diferentes centros do Jap&#227;o&#46; A ciclosporina foi considerada eficaz em&#160;71&#44;2&#37; dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Fototerapia</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o existem evid&#234;ncias para recomendar o uso da fototerapia no surto &#40;fase aguda&#41; da PPG&#46; Existem relatos da efic&#225;cia da fototerapia PUVA para ser utilizada na manuten&#231;&#227;o&#44; ap&#243;s controle do surto agudo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Biol&#243;gicos</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Inibidores do TNF&#8208;alfa</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde a aprova&#231;&#227;o dos inibidores do TNF&#8208;alfa para psor&#237;ase em placas&#44; diversas publica&#231;&#245;es&#44; em sua maioria relatos de casos e s&#233;ries de casos&#44; relataram a efic&#225;cia dessa classe terap&#234;utica na PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em revis&#227;o publicada em&#160;2018 por Boehner et al&#46;&#44; foram identificados na literatura 55&#160;casos de PPG tratados com agentes anti&#8208;TNF&#8208;alfa&#44; a maior parte &#40;29&#160;pacientes&#41; com infliximabe&#46; Do total de pacientes tratados&#44; 58&#37;&#160;apresentaram remiss&#227;o total e 28&#37;&#44;&#160;resposta parcial&#46; Importante lembrar que os anti&#8208;TNF&#8208;alfa&#44; embora venham sendo empregados no tratamento da PPG&#44; podem ser respons&#225;veis pelo desencadeamento de surtos de PPG aguda&#44; considerada uma rea&#231;&#227;o paradoxal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Infliximabe</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A evid&#234;ncia para recomendar o uso de infliximabe no tratamento da PPG vem de relatos de caso de sucesso e s&#233;rie de casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Estudo realizado em pacientes japoneses com v&#225;rias formas de psor&#237;ase incluiu sete pacientes com PPG&#44; e as taxas de resposta ficaram em torno de&#160;70&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Seu emprego na PPG foi motivado pelo r&#225;pido in&#237;cio de a&#231;&#227;o&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">Guia de Tratamento de Psor&#237;ase Pustulosa</span> da National Psoriasis Foundation &#40;2012&#41; considerou o infliximabe o tratamento de primeira linha&#44; posicionando etanercepte e adalimumabe como tratamentos de segunda linha&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Adalimumabe</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em estudo aberto&#44; multic&#234;ntrico&#44; de 52 semanas&#44; Morita et al&#46; avaliaram a efic&#225;cia e a seguran&#231;a do adalimumabe em&#160;10&#160;pacientes japoneses com PPG&#59; a taxa de remiss&#227;o completa foi de&#160;50&#37; em duas semanas e de&#160;70&#37; em&#160;16&#160;semanas&#46; Dos sete pacientes que apresentaram remiss&#227;o completa&#44; houve escalonamento de dose para&#160;80&#160;mg a cada duas semanas&#46; Embora seja considerado tratamento de segunda linha no <span class="elsevierStyleItalic">Guia de Tratamento de Psor&#237;ase Pustulosa</span> da National Psoriasis Foundation &#40;2012&#41;&#44; &#233; o primeiro anti&#8208;TNF&#8208;alfa avaliado em ensaio cl&#237;nico&#44; mostrando ser eficaz e seguro no manejo da PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Etanercepte</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; o anti&#8208;TNF&#8208;alfa com menor evid&#234;ncia no tratamento da PPG&#44; embora tamb&#233;m com publica&#231;&#245;es de relatos de caso de sucesso terap&#234;utico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> No <span class="elsevierStyleItalic">Guia de Tratamento de Psor&#237;ase Pustulosa</span> da National Psoriasis Foundation &#40;2012&#41;&#44; aparece como segunda linha de tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Ustequinumabe &#40;anti&#8208;IL&#8208;12&#47;IL&#8208;23&#41;</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora sejam relatados casos de ustequinumabe desencadeando surtos de PPG&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> existem relatos de caso e s&#233;rie de casos com sucesso terap&#234;utico&#44; inclusive de sua utiliza&#231;&#227;o bem&#8208;sucedida no manejo da PPG desencadeada pelos inibidores do TNF&#8208;alfa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Arakawa et al&#46; publicaram uma s&#233;rie de quatro casos de PPG refrat&#225;rios a v&#225;rios tratamentos pr&#233;vios &#40;incluindo anti&#8208;TNF&#8208;alfa&#41; que apresentaram remiss&#227;o completa com o uso de ustequinumabe&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Anti&#8208;IL&#8208;17</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; foram realizados estudos abertos avaliando a efic&#225;cia e seguran&#231;a dos biol&#243;gicos anti&#8208;IL&#8208;17 no tratamento da PPG&#46; Em estudo aberto com&#160;12&#160;pacientes tratados com secuquinumabe&#44; houve boa resposta em&#160;83&#37; dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> O brodalumabe foi avaliado em estudo aberto que incluiu&#160;12&#160;pacientes&#44; no qual foi observada 83&#37; de melhora ou remiss&#227;o em 12 semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;50</span></a> Resultados semelhantes foram obtidos com ixekizumabe em dois estudos que inclu&#237;ram pacientes com PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Os resultados com anti&#8208;IL&#8208;17 s&#227;o promissores&#44; mas ainda s&#227;o necess&#225;rios estudos com amostras maiores&#44; compara&#231;&#227;o com grupo controle e estudos em popula&#231;&#245;es n&#227;o asi&#225;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Anti&#8208;IL&#8208;23</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados iniciais promissores com os anti&#8208;IL&#8208;17 motivaram a avalia&#231;&#227;o dos biol&#243;gicos anti&#8208;IL&#8208;23&#44; que tamb&#233;m bloqueiam o eixo IL&#8208;23&#47;Th17&#44; no tratamento da PPG&#46; Em estudo aberto com guselcumabe&#44; foram tratados 10 pacientes com PPG&#44; e observadas taxas de sucesso de&#160;50&#37; em uma semana e 100&#37; em&#160;52&#160;semanas para os oito pacientes que conclu&#237;ram o estudo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Terapia alvo contra citocinas do eixo IL&#8208;1&#47;IL&#8208;36</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As citocinas da fam&#237;lia IL&#8208;1&#44; em particular a IL&#8208;36&#44; desempenham importante papel na imunopatogenia da PPG&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o que tem motivado os pesquisadores a avaliar terapias que t&#234;m essas citocinas como alvo&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relatos de caso t&#234;m demonstrado efic&#225;cia do anakinra &#40;antagonista do receptor de IL&#8208;1&#41; e do canaquinumabe e gevoquizumabe &#40;anticorpos monoclonais anti&#8208;IL&#8208;1&#946;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;32</span></a></p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novos f&#225;rmacos que t&#234;m como alvo o receptor de IL&#8208;36&#44; anti&#8208;IL&#8208;36R&#44; est&#227;o em fase de desenvolvimento &#40;ANB019 e BI655130&#47;spesolimab&#41;&#44; e os resultados de fase&#160;1 s&#227;o promissores&#46; J&#225; est&#227;o em andamento estudos de fase&#160;2&#160;e&#160;3&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Guias de tratamento</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na Europa e nos EUA n&#227;o existe aprova&#231;&#227;o de nenhum agente terap&#234;utico para PPG at&#233; o presente momento&#46; No Jap&#227;o&#44; h&#225; aprova&#231;&#227;o para o uso dos agentes imunobiol&#243;gicos anti&#8208;IL&#8208;17 &#40;secuquinumabe&#44; ixequizumabe e brodalumabe&#41; e anti&#8208;IL&#8208;23 &#40;guselcumabe&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2012&#44; a National Psoriasis Foundation publicou um guia de tratamento da PPG recomendando acitretina&#44; ciclosporina&#44; metotrexato e infliximabe como op&#231;&#245;es de tratamento de primeira linha para a PPG em adultos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos casos de impetigo herpetiforme&#44; a condi&#231;&#227;o cr&#237;tica do bin&#244;mio materno&#8208;fetal e a possibilidade de teratogenicidade causada pelos f&#225;rmacos s&#227;o desafios enfrentados pelo dermatologista&#46; Embora sejam relatadas interven&#231;&#245;es medicamentosas&#44; o n&#237;vel de evid&#234;ncia &#233; baixo e n&#227;o existem estudos controlados para o tratamento do impetigo herpetiforme&#46; N&#227;o se disp&#245;e&#44; at&#233; o momento&#44; de guias de tratamento espec&#237;ficos para impetigo herpetiforme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Progn&#243;stico</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A PPG apresenta curso vari&#225;vel e imprevis&#237;vel&#59; a maior parte dos pacientes apresenta doen&#231;a recidivante&#46; O tempo entre as crises &#233; vari&#225;vel&#44; podendo ou n&#227;o haver regress&#227;o completa das les&#245;es entre as mesmas&#46; A gravidade das crises tamb&#233;m pode variar no mesmo paciente&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O aparecimento das p&#250;stulas pode se dar sem grandes sinais de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica ou estar associado a quadros inflamat&#243;rios intensos&#44; com r&#225;pida progress&#227;o e risco de morte&#44; indicando a necessidade de interna&#231;&#227;o em unidades de terapia intensiva&#46; Dados sobre as taxas de mortalidade s&#227;o limitados e foram reportados entre&#160;3&#160;e&#160;7&#37; dos casos de PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Identificar a presen&#231;a de infec&#231;&#227;o costuma ser dif&#237;cil em decorr&#234;ncia do intenso processo inflamat&#243;rio&#59; decidir sobre o equil&#237;brio entre o uso de imunossupressores e antibi&#243;ticos &#233; um desafio&#46; Durante a avalia&#231;&#227;o na crise&#44; deve&#8208;se buscar o reconhecimento precoce dos pacientes de maior risco e com potencial necessidade de interna&#231;&#227;o&#46; A vigil&#226;ncia criteriosa dos sintomas e da evolu&#231;&#227;o cl&#237;nica &#233; fundamental para que se possa intervir precocemente e tentar evitar complica&#231;&#245;es graves&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ser uma doen&#231;a incur&#225;vel&#44; o desenvolvimento de medica&#231;&#245;es capazes de evitar as crises ou mesmo de aumentar o intervalo entre as mesmas poder&#225; melhorar o progn&#243;stico e a qualidade de vida dos pacientes com PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;49</span></a></p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conclus&#227;o e perspectivas futuras</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O manejo da enfermidade ainda &#233; um desafio na pr&#225;tica cl&#237;nica da dermatologia por se tratar de uma dermatose grave para a qual existem poucos guias de tratamento padronizados&#46; A raridade da doen&#231;a e sua evolu&#231;&#227;o caracter&#237;stica &#40;surtos com per&#237;odos de remiss&#227;o&#41; limita a execu&#231;&#227;o de protocolos de pesquisa de melhor qualidade para avalia&#231;&#227;o da terap&#234;utica&#46;</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora as evid&#234;ncias cient&#237;ficas ainda sejam escassas&#44; o cen&#225;rio parece estar em transforma&#231;&#227;o gra&#231;as a avan&#231;os do conhecimento nas &#225;reas da gen&#233;tica e imunologia ocorridos nos &#250;ltimos anos e o advento da terapia imunobiol&#243;gica&#46; A melhor caracteriza&#231;&#227;o genot&#237;pica e imunopatog&#234;nica das diferentes variantes pustulosas da psor&#237;ase tem possibilitado o desenvolvimento de novos alvos terap&#234;uticos&#46;</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Suporte financeiro</span><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marcelo Arnone&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Renata Ferreira Magalh&#227;es&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ricardo Romiti&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; an&#225;lise e interpreta&#231;&#227;o dos dados&#59; participa&#231;&#227;o efetiva na orienta&#231;&#227;o da pesquisa&#59; participa&#231;&#227;o intelectual em conduta proped&#234;utica e&#47;ou terap&#234;utica de casos estudados&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Andr&#233; Luis da Silva Hirayama&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; obten&#231;&#227;o&#44; 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pesquisador e em outros como consultor&#58; Abbvie&#44; Boeringer&#8208;Ingelheim&#44; Novartis&#44; Janssen&#44; Eli&#8208;Lilly&#46;Marcelo Arnone tem conflitos de interesse com os seguintes laborat&#243;rios&#44; trabalhando como palestrante&#44; pesquisador e outros como consultor&#58; Abbvie&#44; Boeringer&#8208;Ingelheim&#44; Novartis&#44; Janssen&#44; Eli&#8208;Lilly&#44; Leo Pharma e UCB Biopharma&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Renata F&#46; Magalh&#227;es tem conflitos de interesse com as seguintes institui&#231;&#245;es&#44; atuando como palestrante e em outras como pesquisadora&#58; Abbvie&#44; Novartis&#44; Janssen&#8208;Cilag&#44; Eli&#8208;Lilly e Unicamp&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Constitui sequ&#234;ncia de&#160;11&#160;pares de bases que interage com a cadeia leve da imunoglobulina produzida por linf&#243;citos B&#44; um complexo proteico que desempenha fun&#231;&#245;es como fator de transcri&#231;&#227;o&#44; ou seja&#44; ativado na membrana celular&#44; vai ao n&#250;cleo ordenar a transcri&#231;&#227;o de genes espec&#237;ficos&#46; O fator nuclear kappa&#160;B &#40;NF&#954;B&#41; &#233; uma fam&#237;lia de fatores de transcri&#231;&#227;o centrais &#224; coordena&#231;&#227;o das respostas inflamat&#243;rias do sistema imune inato e adaptativo&#44; diferencia&#231;&#227;o celular&#44; prolifera&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia em quase todos os organismos multicelulares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">O gene <span class="elsevierStyleItalic">BCL10</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">B&#8208;cell CLL&#47;lymphoma</span>&#160;10&#41; codifica um membro de complexo proteico &#40;CBM&#41;&#44; que tamb&#233;m cont&#233;m adaptadores da fam&#237;lia CARD&#44; para recrutamento de caspases&#44; como CARD9 e MALT1&#46; O complexo CBM est&#225; envolvido na ativa&#231;&#227;o do NFkB ap&#243;s a estimula&#231;&#227;o de v&#225;rios receptores nas c&#233;lulas linfoides&#44; mieloides e epiteliais&#46; BCL10 forma heterotr&#237;meros com diferentes prote&#237;nas CARD em diferentes tipos de c&#233;lulas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Gene <span class="elsevierStyleItalic">MAPK</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mitogen&#8208;activated</span><span class="elsevierStyleItalic">protein</span><span class="elsevierStyleItalic">kinase</span>&#41; codifica enzima participante de vias de sinaliza&#231;&#227;o intracelular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Gene &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mucosa&#8208;associated lymphoid tissue lymphoma translocation gene 1</span>&#41; ou paracaspase que codifica uma protease de ciste&#237;na do tipo caspase&#44; essencial para a ativa&#231;&#227;o do NF&#954;B a jusante dos receptores da superf&#237;cie celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">As quimiocinas s&#227;o um grupo de mol&#233;culas pequenas &#40;aproximadamente&#160;8 a&#160;14&#160;kD&#41; que regulam v&#225;rios tipos de leuc&#243;citos por meio de intera&#231;&#245;es com um subconjunto de receptores acoplados &#224; prote&#237;na G 7&#8208;transmembrana&#46; S&#227;o divididas em duas subfam&#237;lias principais&#44; CXC e CC&#44; com base no arranjo dos dois primeiros dos quatro res&#237;duos de ciste&#237;na conservados&#59; as duas ciste&#237;nas s&#227;o separadas por um &#250;nico amino&#225;cido nas quimiocinas CXC e s&#227;o adjacentes nas quimiocinas CC&#46; As quimiocinas CXC s&#227;o subdivididas em tipos ELR e n&#227;o ELR&#44; com base na presen&#231;a ou aus&#234;ncia de uma sequ&#234;ncia de glu&#8208;leu&#8208;arg adjacente e N&#8208;terminal&#46; Os tipos ELR s&#227;o quimiot&#225;ticos para neutr&#243;filos&#44; enquanto os tipos n&#227;o ELR s&#227;o quimiot&#225;ticos para linf&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Por exemplo&#44; a IL&#8208;8 &#233; conhecida como <span class="elsevierStyleItalic">chemokine</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">C&#8208;X&#8208;C motif&#41; ligand</span> 8&#44; CXCL8&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Inflamassoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">O sistema imune inato apresenta receptores de reconhecimento padr&#227;o &#40;PRRs&#41; para sequ&#234;ncias moleculares espec&#237;ficas presentes em microorganismos e conservadas durante a evolu&#231;&#227;o&#44; denominadas padr&#227;o molecular associado a pat&#243;genos &#40;PAMPs&#41;&#46; Os receptores do tipo Toll &#40;TLRs&#41; e receptores de liga&#231;&#227;o a nucleot&#237;dio contendo dom&#237;nio com sequ&#234;ncia repetida de res&#237;duos do amino&#225;cido leucina &#40;NLRs&#41; s&#227;o considerados os principais receptores de reconhecimento de PAMPs&#46; TLRs tamb&#233;m reconhecem mol&#233;culas end&#243;genas denominadas padr&#227;o moleculares associado ao perigo &#40;DAMPs&#41; que s&#227;o liberadas durante estresse e les&#227;o celular&#46; A ativa&#231;&#227;o desses receptores aumenta a express&#227;o de genes e fatores que controlam a produ&#231;&#227;o de interferon tipo I e de citocinas proinflamat&#243;rias&#46; Enquanto os TLRs s&#227;o expressos na membrana celular&#44; os NLRs s&#227;o sensores citoplasm&#225;ticos que oligomerizam para formar um complexo proteico de ativa&#231;&#227;o&#44; que &#233; o inflamassoma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Revisão
Psoríase pustulosa generalizada (von Zumbusch)
Ricardo Romitia, André Luís da Silva Hirayamaa,
Corresponding author
xkrandre1979@yahoo.com.br

Autor para correspondência.
, Marcelo Arnonea, Renata Ferreira Magalhãesb
a Departamento de Dermatologia, Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
b Disciplina de Dermatologia, Faculdade de Ciências Médicas, Unicamp, Campinas, SP, Brasil
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2&#41;&#160;psor&#237;ase pustulosa anular ou circinada&#44; 3&#41;&#160;psor&#237;ase pustulosa exantem&#225;tica e 4&#41;&#160;psor&#237;ase pustulosa localizada&#44; incluindo as variantes de psor&#237;ase pustulosa palmoplantar &#40;PPP&#41; e acrodermatite cont&#237;nua de Hallopeau &#40;ACH&#41;&#46; Variantes mistas tamb&#233;m s&#227;o descritas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A PPG &#233; variante aguda e multissist&#234;mica grave da psor&#237;ase e se manifesta por meio de placas eritematoedematosas sobre as quais surgem m&#250;ltiplas p&#250;stulas&#44; associadas ou n&#227;o &#224; forma em placas&#46; Nesta revis&#227;o&#44; ser&#227;o abordados os principais aspectos da PPG em rela&#231;&#227;o &#224; epidemiologia&#44; gen&#233;tica&#44; fisiopatologia&#44; quadro cl&#237;nico&#44; terap&#234;utica e progn&#243;stico dessa rara entidade&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Epidemiologia</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde o relato original por Leo Ritter von Zumbusch &#40;Viena&#44; 1874&#8208;1940&#41; em&#160;1909&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> que descreveu a ocorr&#234;ncia de PPG em irm&#227;os bem como a evolu&#231;&#227;o da mol&#233;stia&#44; discute&#8208;se a classifica&#231;&#227;o da PPG como variante mais grave da psor&#237;ase em placas ou entidade cl&#237;nica distinta&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A preval&#234;ncia estimada da PPG &#233; maior em popula&#231;&#245;es asi&#225;ticas &#40;7&#44;46&#160;por milh&#227;o no Jap&#227;o&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> do que em caucasianos &#40;1&#44;76&#160;por milh&#227;o na Fran&#231;a&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Ocorre com maior preval&#234;ncia no sexo feminino e pode surgir em qualquer faixa et&#225;ria&#44; mas &#233; mais frequente em adultos entre a quarta e a quinta d&#233;cadas de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a> Dados de registro com&#160;15&#46;794 indiv&#237;duos com psor&#237;ase de popula&#231;&#227;o asi&#225;tica na Mal&#225;sia estimam a preval&#234;ncia da PPG em torno de&#160;1&#37;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> enquanto estudo epidemiol&#243;gico no Jap&#227;o relatou a ocorr&#234;ncia em&#160;1&#44;3&#37; de um total de&#160;11&#46;631&#160;casos de psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A associa&#231;&#227;o com psor&#237;ase em placas tem sido reportada com varia&#231;&#227;o entre&#160;25 a 30&#37; at&#233;&#160;65&#37; dos casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> Na popula&#231;&#227;o pedi&#225;trica&#44; parece ocorrer com maior freq&#252;&#234;ncia no sexo masculino&#160;&#40;3&#58;2&#41;&#44; com varia&#231;&#227;o de&#160;0&#44;6 a&#160;7&#37; dos casos de psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;10</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; considera&#8208;se a PPG essencialmente uma entidade distinta da psor&#237;ase em placas&#44; de perfil gen&#233;tico e patog&#234;nico distintos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;11</span></a> Hussain et al&#46; observaram que nos pacientes com muta&#231;&#227;o no gene do receptor do antagonista da interleucina&#8208;36 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#41;&#44; o aparecimento da PPG tende a ser mais precoce&#44; associado a maior risco de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica e a menor associa&#231;&#227;o com psor&#237;ase em placas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Gen&#233;tica</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A base gen&#233;tica da psor&#237;ase em placas &#233; evidente pela maior preval&#234;ncia da doen&#231;a entre parentes de primeiro grau&#44; duas a tr&#234;s vezes maior do que na popula&#231;&#227;o geral&#46; Muitos estudos de varredura gen&#244;mica reproduzidos em diferentes popula&#231;&#245;es demonstraram polimorfismos gen&#233;ticos associados &#224; psor&#237;ase em placas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> As regi&#245;es cromoss&#244;micas ou <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> de suscetibilidade &#224; psor&#237;ase s&#227;o mais de&#160;50&#44; o que demonstra a caracter&#237;stica de intera&#231;&#227;o multig&#234;nica e epigen&#233;tica da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Os genes cujos polimorfismos conferem suscetibilidade &#224; psor&#237;ase em placa s&#227;o relacionados &#224; apresenta&#231;&#227;o de ant&#237;genos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ERAP1</span> e <span class="elsevierStyleItalic">MHC</span>&#41;&#44; sinaliza&#231;&#227;o da via interferon &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;28RA</span> e <span class="elsevierStyleItalic">IFIH1</span>&#41;&#44; da via NFkB &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ZNF313</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">REL</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TNIP1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TNFAIP3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NFkB1A</span>&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> da IL&#8208;17 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TRAF3IP2</span>&#41;&#44; da IL&#8208;23 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TYK2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;23R</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;23A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;12B</span>&#41; e &#224; barreira epid&#233;rmica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">LCE3D</span>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respons&#225;vel por mais de&#160;50&#37; da herdabilidade da doen&#231;a&#44; os genes do complexo principal de histocompatibilidade &#40;MHC&#41; que codificam ant&#237;genos leucocit&#225;rios de membrana &#40;HLA&#41; est&#227;o localizados num segmento gen&#244;mico na posi&#231;&#227;o&#160;6p&#46;21&#44; com cerca de&#160;15&#160;outros genes&#46; O alelo de suscetibilidade mais relacionado &#224; psor&#237;ase &#233; o HLA&#8208;Cw&#42;0602&#46; As mol&#233;culas do complexo de histocompatibilidade de classe&#160;I &#40;HLA&#41; reconhecem ant&#237;genos n&#227;o pr&#243;prios e os apresenta aos linf&#243;citos T CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>para iniciar resposta imune e favorecer a sinaliza&#231;&#227;o entre diferentes tipos celulares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#225; os estudos gen&#233;ticos das v&#225;rias formas de psor&#237;ase pustulosa revelam diferen&#231;as com a psor&#237;ase em placas&#46; Polimorfismos HLA e genes da barreira epid&#233;rmica n&#227;o conferem suscetibilidade a essa forma da doen&#231;a&#46; Entretanto&#44; muta&#231;&#245;es em genes relacionados &#224; imunidade inata&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span>&#44; s&#227;o importantes em parte dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise de 5&#46;249 pacientes com diferentes formas de psor&#237;ase pustulosa mostrou que as muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">IL36RN</span> s&#227;o a anormalidade gen&#233;tica mais frequentemente observada na psor&#237;ase pustulosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Os genes codificadores da fam&#237;lia da IL&#8208;36 est&#227;o localizados no cromossomo 2q13&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es autoss&#244;micas recessivas da perda de fun&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> s&#227;o encontradas em aproximadamente&#160;25&#37; dos casos de PPG&#46; Esse gene codifica o antagonista do receptor da IL&#8208;36 &#40;IL&#8208;36Ra&#41;&#44; que modula a atividade das citocinas da fam&#237;lia IL&#8208;1 &#40;IL&#8208;36&#945;&#44; &#8208;&#946; e &#8208;&#947;&#41;&#46; As an&#225;lises gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo indicam que os alelos mutados s&#227;o menos comuns em indiv&#237;duos com PPP do que PPG e ACH e&#44; quando h&#225; uma &#250;nica muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#44; a doen&#231;a tende a se expressar mais tardiamente&#46; Ocorre penetr&#226;ncia vari&#225;vel dos alelos e modificadores gen&#233;ticos&#44; e fatores ambientais tamb&#233;m influenciam sua express&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Muta&#231;&#245;es homozig&#243;ticas no gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> est&#227;o associadas a idade mais precoce de in&#237;cio em todas as variantes da psor&#237;ase pustulosa&#44; evolu&#231;&#227;o mais grave e resposta terap&#234;utica diferente da psor&#237;ase em placas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">adaptor&#8208;related protein complex</span>&#160;1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">sigma&#8208;3&#160;subunit</span>&#41; est&#225; localizado na posi&#231;&#227;o cromoss&#244;mica 2q36&#46;1&#46; Os complexos de prote&#237;nas adaptadoras &#40;AP&#41; s&#227;o heterotetr&#226;meros citos&#243;licos que promovem a produ&#231;&#227;o e a mobiliza&#231;&#227;o de pequenas ves&#237;culas transportadoras&#46; O AP&#8208;1 &#233; dedicado ao transporte entre a rede trans&#8208;Golgi e os endossomos&#46; A subunidade sigma&#160;3 &#233; a principal estabilizadora da AP&#8208;1 e &#233; codificada pelo gene <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span>&#46; A AP&#8208;1 &#233; a respons&#225;vel pela forma&#231;&#227;o de autofagossomos&#44; estruturas intracelulares para degrada&#231;&#227;o de prote&#237;nas e organelas danificadas&#46; Autofagia defeituosa leva a ac&#250;mulo de p62 &#40;prote&#237;na adaptadora na ativa&#231;&#227;o de NF&#8208;kB&#41; e regula&#231;&#227;o positiva da inflama&#231;&#227;o por IL&#8208;36&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> foram encontradas em&#160;7 a&#160;12&#37; de pacientes europeus&#46; No estudo de Twelves et al&#46;&#44; as muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> foram encontradas com frequ&#234;ncia compar&#225;vel entre os tipos de doen&#231;as&#46; As muta&#231;&#245;es conhecidas s&#227;o p&#46;Phe4Cys e p&#46;Arg33Trp&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">caspase recruitment domain&#8208;containing protein</span>&#160;14&#44; tamb&#233;m chamado de <span class="elsevierStyleItalic">CARD&#8208;containing MAGUK protein</span>&#160;2 ou Carma&#160;2&#41; localiza&#8208;se na posi&#231;&#227;o cromoss&#244;mica 17q25&#46;3&#46; &#201; altamente expresso em queratin&#243;citos e codifica uma prote&#237;na que&#44; ap&#243;s oligomeriza&#231;&#227;o&#44; intermedia a ativa&#231;&#227;o por TRAF&#8208;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da sinaliza&#231;&#227;o de NF&#8208;&#954;B&#59; &#233; o ordenador dessa ativa&#231;&#227;o e das vias de sinaliza&#231;&#227;o MAPK por meio do recrutamento MALT e BCL10&#46; Leva &#224; estimula&#231;&#227;o de genes pro&#8208;inflamat&#243;rios IL&#8208;36&#44; IL&#8208;8&#44; CCl20 e pept&#237;dios antimicrobianos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> Uma substitui&#231;&#227;o de ganho de fun&#231;&#227;o no <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> foi associada &#224; PPG&#46; Tamb&#233;m foram descritas em psor&#237;ase em placas e PPP&#44; indicando mecanismos compartilhados&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> expresso em queratin&#243;citos associa&#8208;se ao complexo de sinaliza&#231;&#227;o ACT1&#8208;TRAF6 e faz intermedia&#231;&#227;o da ativa&#231;&#227;o da via de sinaliza&#231;&#227;o de NF&#8208;&#954;B e MAPK induzida por IL&#8208;17A&#44; o que leva &#224; express&#227;o de fatores pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rios&#46; Assim&#44; &#233; tamb&#233;m mediador&#8208;chave de sinaliza&#231;&#227;o da IL&#8208;17A&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No estudo de Twelves et al&#46;&#44; as muta&#231;&#245;es do <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> foram observadas em apenas oito pacientes&#46; O &#250;nico alelo da doen&#231;a associado &#224; psor&#237;ase pustulosa &#40;p&#46;Asp176His&#41; ou em placas &#40;p&#46;Gly117Ser&#41; foi encontrado em pacientes com PPG de descend&#234;ncia chinesa&#44; e n&#227;o foram detectados entre pacientes europeus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo tamb&#233;m teve o objetivo de avaliar as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e gen&#233;ticas da psor&#237;ase pustulosa em uma coorte de pacientes n&#227;o relacionados &#40;251 com PPG&#44; 560 com PPP&#44; 28 com APH e 24 com m&#250;ltiplos diagn&#243;sticos&#41;&#46; Os alelos mutados <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> estavam presentes em uma variedade de grupos &#233;tnicos&#44; com maior preval&#234;ncia observada entre pacientes de descend&#234;ncia europeia &#40;34&#44;7&#37;&#41; e asi&#225;tica &#40;28&#44;8&#37;&#41;&#44; e foi maior em PPG e APH &#40;23&#44;7&#37; e 18&#44;2&#37;&#44; respectivamente&#41; em compara&#231;&#227;o com PPP &#40;5&#44;2&#37;&#41;&#46; Uma an&#225;lise da variante recorrente p&#46;Ser113Leu mostrou que sua frequ&#234;ncia em pacientes brit&#226;nicos era quase 10 vezes maior do que a observada na popula&#231;&#227;o controle&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Essa variante tamb&#233;m foi relatada em dois casos de pacientes brasileiros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Os alelos de <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span> tiveram frequ&#234;ncia semelhante e baixa em todos os subtipos da doen&#231;a&#46; Alelos de risco em dois <span class="elsevierStyleItalic">loci</span> distintos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> e <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span>&#41; foram relatados em v&#225;rios casos&#44; mostrando que a heterogeneidade gen&#233;tica &#233; complexa&#44; e que pleiotropia e heran&#231;a dig&#234;nica podem influenciar a express&#227;o da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Imunologia</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O transcriptoma da PPG &#233; altamente associado a genes do sistema imune inato&#44; embora compartilhe caracter&#237;sticas da psor&#237;ase em placas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;23</span></a> Os n&#237;veis de express&#227;o de IL&#8208;1&#946;&#44; IL&#8208;1RN&#44; IL&#8208;36&#945;&#44; IL&#8208;36&#946;&#44; IL&#8208;36&#947; e IL&#8208;36Ra aumentam na PPG e na psor&#237;ase em placas&#44; em compara&#231;&#227;o com a pele normal&#44; e s&#227;o mais intensos na forma pustulosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;23</span></a> A sinaliza&#231;&#227;o maior para IL&#8208;1 e IL&#8208;36 na PPG est&#225; relacionada ao aumento significativo de express&#227;o de subst&#226;ncias quimiot&#225;ticas para neutr&#243;filos &#40;CXCL1&#44; CXCL2 e CXCL8&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acredita&#8208;se que um gatilho inicial seja a ativa&#231;&#227;o de DC plasmocitoides&#44; estimuladas por complexos de restos de DNA do hospedeiro e LL&#8208;37&#44; que s&#227;o produzidos por queratin&#243;citos ap&#243;s inj&#250;ria&#46; Catelicidinas humanas &#40;hCAP18&#47;LL&#8208;37&#41; s&#227;o pept&#237;dios antimicrobianos&#59; o LL&#8208;37 ativo &#233; liberado a partir da pr&#243;&#8208;forma hCAP18 por meio de prote&#243;lise exercida pela proteinase interagem com receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll</span>&#8208;<span class="elsevierStyleItalic">like</span> para ativa&#231;&#227;o de c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas epiteliais&#44; incluindo os queratin&#243;citos&#44; s&#227;o fontes de citocinas da fam&#237;lia IL&#8208;1 &#40;IL&#8208;1F&#41;&#44; composta por&#160;11&#160;membros com sua nomenclatura mais comum &#40;e nomes alternativos entre par&#234;nteses&#41;&#58; IL&#8208;1&#945;&#44; IL&#8208;1&#946;&#44; antagonista do receptor da IL&#8208;1 &#40;IL&#8208;1RN&#41;&#44; IL&#8208;18&#44; IL&#8208;33&#44; IL&#8208;36&#945; &#40;IL&#8208;IF6&#41;&#44; IL&#8208;36&#946; &#40;IL&#8208;1F8&#41;&#44; IL&#8208;36&#947; &#40;IL&#8208;1F9&#41;&#44; IL&#8208;36Ra &#40;IL&#8208;1F5&#41;&#44; IL&#8208;37 &#40;IL&#8208;1F7&#41; e IL&#8208;38 &#40;IL&#8208;1F10&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os receptores correspondentes s&#227;o assim denominados&#58; para IL&#8208;36&#945; e &#946;&#44; receptores IL&#8208;1Rrp2 e IL&#8208;1RAcp&#44; expressos em mon&#243;citos&#44; linf&#243;citos&#160;T&#160;e&#160;B&#59; para IL&#8208;36&#947;&#44; os receptores s&#227;o os mesmos&#44; mas expressos em queratin&#243;citos e c&#233;lulas epiteliais&#59; para IL&#8208;36Ra&#44; os receptores s&#227;o IL&#8208;1Rrp2 e SIGIRR&#44; expressos por queratin&#243;citos&#44; mon&#243;citos e c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Os membros da IL&#8208;36 usam o mesmo receptor IL&#8208;36R&#59; as tr&#234;s primeiras mostram n&#237;veis semelhantes de atividade agonista ap&#243;s a liga&#231;&#227;o&#44; mas liga&#231;&#227;o com IL&#8208;36Ra n&#227;o inicia uma resposta de sinaliza&#231;&#227;o&#44; portanto &#233; considerado antagonista &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A express&#227;o de IL&#8208;36&#947; foi localizada na camada granulosa da epiderme&#44; especialmente em queratin&#243;citos peripustulares&#46; A express&#227;o de IL&#8208;36&#945; tamb&#233;m foi fortemente detectada nas camadas superficiais da epiderme na les&#227;o da PPG e placas de psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim como as fam&#237;lias IL&#8208;1&#44; a IL&#8208;36 requer clivagem pept&#237;dica N&#8208;terminal para desencadear a atividade pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria&#44; por a&#231;&#227;o de proteases derivadas de gr&#226;nulos de neutr&#243;filos&#44; catepsina&#44; elastase e proteinase&#8208;3&#44; aumentando sua atividade biol&#243;gica em aproximadamente&#160;500&#160;vezes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os neutr&#243;filos infiltrados coram positivamente para catepsina&#160;G&#44; elastase de neutr&#243;filos e proteinase&#160;3 na les&#227;o de psor&#237;ase em placas e da psor&#237;ase pustulosa&#46; Em estudos experimentais&#44; a IL&#8208;36&#945; foi processada e ativada pela elastase de neutr&#243;filos&#44; mas n&#227;o pela catepsina&#160;G&#44; e seu processamento foi impedido pela serpina A1&#44; um inibidor espec&#237;fico da elastase de neutr&#243;filos&#46; J&#225; a IL&#8208;36&#947; foi ativada pela catepsina G&#44; mas n&#227;o pela elastase&#44; e foi inibida pela serpina A3&#44; um inibidor espec&#237;fico da catepsina G&#46; A catepsina S derivada de queratin&#243;citos ou fibroblastos &#233; uma enzima que cliva IL&#8208;36&#947; e a transforma em sua forma ativa&#44; IL&#8208;36&#947;&#8208;Ser18&#46; &#201; poss&#237;vel que a IL&#8208;36&#947;&#8208;Ser18 induza hiperqueratose e produ&#231;&#227;o de CXCL8 e regule a produ&#231;&#227;o por queratin&#243;citos de CXCL1&#44; CXCL10 e CCL20 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outras enzimas participam do processamento end&#243;geno dessas citocinas&#44; como as caspases &#40;proteases ciste&#237;na&#8208;asp&#225;rticas&#41;&#44; enzimas proteol&#237;ticas amplamente conhecidas por seu papel no controle da morte celular e inflama&#231;&#227;o&#46; A caspase&#160;1 est&#225; essencialmente envolvida na express&#227;o g&#234;nica&#44; e a caspase&#160;3&#44; na libera&#231;&#227;o de IL&#8208;36&#947;&#46; A caspase 14 &#233; expressa na epiderme e tem papel primordial na corneifica&#231;&#227;o e prote&#231;&#227;o das camadas subjacentes da pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;27</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O est&#237;mulo <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de queratin&#243;citos humanos com essas citocinas aumenta a express&#227;o g&#234;nica de v&#225;rias quimiocinas para macr&#243;fagos &#40;CCL3&#44; CCL4&#44; CCL5&#44; CCL2&#44; CCL17 e CCL22&#41;&#44; linf&#243;citos&#160;T &#40;CCL20&#44; CCL5&#44; CCL2&#44; CCL17 e CCL22&#41; e neutr&#243;filos &#40;CXCL8&#44; CCL20 e CXCL1&#41;&#46; Al&#233;m dos queratin&#243;citos&#44; os mon&#243;citos e as c&#233;lulas dendr&#237;ticas mieloides &#40;essas&#160;10&#160;vezes mais que os mon&#243;citos&#41; expressam receptor para IL&#8208;36&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> A presen&#231;a de membros da IL&#8208;36 aumenta significativamente a libera&#231;&#227;o de IL&#8208;1&#946; e IL&#8208;6 pelas c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; macr&#243;fagos M2 humanos e c&#233;lulas de Langerhans&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Ocorre est&#237;mulo &#224; matura&#231;&#227;o funcional dessas c&#233;lulas e manuten&#231;&#227;o de um sistema aut&#243;crino&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#237;veis elevados de antagonista do receptor da IL&#8208;36 neutralizam a rea&#231;&#227;o pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria da IL&#8208;36 na psor&#237;ase em placas e na psor&#237;ase pustulosa&#46; A muta&#231;&#227;o da perda de fun&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> leva &#224; libera&#231;&#227;o da sinaliza&#231;&#227;o da IL&#8208;36&#44; e os queratin&#243;citos desses pacientes produzem n&#237;veis mais altos de CXCL8 em resposta &#224; IL&#8208;36&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Demonstrou&#8208;se tamb&#233;m que a IL&#8208;36 &#233; capaz de ativar o endot&#233;lio vascular&#44; levando a extravasamento plasm&#225;tico significativo&#44; o que resulta em edema acentuado da derme papilar&#44; extravasamento de hem&#225;cias e de outras c&#233;lulas&#44; como eosin&#243;filos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A express&#227;o de citocinas relacionadas com Th17&#47;Th1&#44; como IL&#8208;17A&#44; IL&#8208;22&#44; IL&#8208;23p19&#44; IFN&#8208;&#947; e IL&#8208;18&#44; &#233; aumentada na psor&#237;ase em placas em compara&#231;&#227;o com PPG e com pele normal&#46; A IL&#8208;17A induz a express&#227;o de IL&#8208;36 mais intensamente nos queratin&#243;citos humanos derivados da psor&#237;ase do que nos queratin&#243;citos saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Manifesta&#231;&#245;es cl&#237;nicas</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O in&#237;cio do quadro tende a ser abrupto e explosivo&#44; inicialmente com a presen&#231;a de eritema e edema de extens&#227;o e grau vari&#225;veis&#44; muitas vezes acometendo a regi&#227;o das grandes dobras &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; A pele est&#225; sens&#237;vel e dolorosa&#46; Dentro de horas surgem dezenas a centenas de p&#250;stulas est&#233;reis n&#227;o foliculares que se disseminam e podem confluir&#44; formando lagos de pus &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; A erup&#231;&#227;o tende a ser generalizada&#44; por&#233;m h&#225; predile&#231;&#227;o pelo tronco e pelos membros proximais &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0025">figs&#46; 5&#8208;7</a>&#41;&#59; as les&#245;es podem surgir sobre pele aparentemente s&#227; ou sobre les&#245;es pr&#233;vias de psor&#237;ase em placas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46; Enantema pustuloso da mucosa oral nos per&#237;odos de agudiza&#231;&#227;o e quadros persistentes de l&#237;ngua geogr&#225;fica podem ocorrer&#44; e os l&#225;bios podem apresentar descama&#231;&#227;o e exulcera&#231;&#227;o&#46; P&#250;stulas subungueais podem estar presentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com a evolu&#231;&#227;o do quadro&#44; h&#225; dessecamento das p&#250;stulas&#44; seguido de descama&#231;&#227;o escarlatiniforme&#44; deixando a superf&#237;cie lisa e brilhante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46; Comumente&#44; persiste por poucas semanas&#44; revertendo ao quadro anterior ou transformando&#8208;se em psor&#237;ase eritrod&#233;rmica&#46; As les&#245;es tendem a regredir sem deixar sequelas&#46; Raramente&#44; cicatrizes hipertr&#243;ficas ou queloides podem ocorrer&#46; Epis&#243;dios subsequentes de pustuliza&#231;&#227;o podem ocorrer&#44; com intervalo de tempo variando de semanas a anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;30</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As manifesta&#231;&#245;es sist&#234;micas s&#227;o frequentes e&#44; muitas vezes&#44; graves&#46; A erup&#231;&#227;o pode ser acompanhada de sintomas sist&#234;micos como fadiga&#44; mal&#8208;estar&#44; anorexia&#44; n&#225;useas&#44; tremores e febre&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;31</span></a> Altera&#231;&#245;es oculares manifestas como conjuntivite&#44; irite e uve&#237;te tamb&#233;m podem ser observadas&#46; Artrite e osteomielite tamb&#233;m foram relatadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O quadro pode evoluir com complica&#231;&#245;es potencialmente graves&#44; como superinfec&#231;&#227;o bacteriana&#44; dist&#250;rbios metab&#243;licos&#44; hemodin&#226;micos e termorregulat&#243;rios&#44; insufici&#234;ncia renal&#44; hep&#225;tica e card&#237;aca&#44; insufici&#234;ncia respirat&#243;ria aguda&#44; colangite neutrof&#237;lica&#44; pancreatite&#44; choque ass&#233;ptico e hipovol&#234;mico e &#243;bito&#46; Tais consequ&#234;ncias decorrem da quebra da barreira cut&#226;nea&#44; vasodilata&#231;&#227;o e hipoalbuminemia&#46; Febre e queda do estado geral est&#227;o habitualmente associadas&#46; A ocorr&#234;ncia de colestase secund&#225;ria &#224; colangite neutrof&#237;lica bem como a s&#237;ndrome da ang&#250;stia respirat&#243;ria aguda&#44; se n&#227;o diagnosticadas precocemente&#44; tamb&#233;m podem ter &#234;xito fatal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;32</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos per&#237;odos entre os surtos de PPG&#44; o indiv&#237;duo tende a permanecer livre das manifesta&#231;&#245;es sist&#234;micas da fase aguda&#46; Esses per&#237;odos de acalmia podem se estender por semanas ou anos&#46; Quadros de psor&#237;ase em placas associados tendem a evoluir de modo independente das crises pustulosas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em crian&#231;as com PPG&#44; o curso tende a ser mais benigno&#44; por&#233;m quadros graves e de &#234;xito fatal s&#227;o relatados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> O manejo imediato e intensivo &#233; mandat&#243;rio&#44; a fim de evitar complica&#231;&#245;es graves como superinfec&#231;&#245;es bacterianas&#44; sepse&#44; dist&#250;rbios metab&#243;licos&#44; hemodin&#226;micos e termoregulat&#243;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A psor&#237;ase pustulosa da gesta&#231;&#227;o &#233; manifesta&#231;&#227;o bastante espec&#237;fica da PPG&#44; antes denominada impetigo herpetiforme&#59; a primeira descri&#231;&#227;o foi feita por Hebra&#44; em&#160;1872&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a> Mais frequente no terceiro trimestre da gravidez&#44; pode tamb&#233;m ocorrer em fases precoces da gesta&#231;&#227;o&#44; no puerp&#233;rio e at&#233; mesmo no per&#237;odo menstrual&#46; Costuma se resolver com o final da gesta&#231;&#227;o&#44; mas pode recorrer em gesta&#231;&#245;es subsequentes&#44; com in&#237;cio mais precoce e quadro cl&#237;nico mais grave a cada gesta&#231;&#227;o&#46; Associa&#8208;se a maior risco de morbidade e mortalidade fetal secund&#225;rio &#224; insufici&#234;ncia placent&#225;ria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a> Clinicamente&#44; consiste em erup&#231;&#227;o de pequenas p&#250;stulas sobre base eritematosa&#44; em arranjo herpetiforme e disposi&#231;&#227;o circinada na periferia das placas&#46; No centro&#44; as p&#250;stulas v&#227;o dessecando e deixando crostas&#46; A erup&#231;&#227;o usualmente inicia nas &#225;reas de flexuras&#44; principalmente na regi&#227;o inguinal&#44; com posterior dissemina&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a> Febre&#44; diarreia e n&#225;useas podem estar presentes&#44; bem como leucocitose com neutrofilia&#44; aumento da velocidade de hemossedimenta&#231;&#227;o &#40;VHS&#41;&#44; hipocalcemia e hipoalbuminemia&#44; que pode levar a incontin&#234;ncia urin&#225;ria e fecal&#44; convuls&#245;es&#44; tetanismo e &#243;bito&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> O diagn&#243;stico precoce e a institui&#231;&#227;o de monitoriza&#231;&#227;o materna e da vitalidade fetal s&#227;o essenciais&#46; Embora atualmente o progn&#243;stico materno seja favor&#225;vel mesmo nos casos complicados com del&#237;rio&#44; convuls&#245;es e tetanismo secund&#225;rios &#224; hipocalcemia&#44; o progn&#243;stico fetal n&#227;o &#233; t&#227;o bom&#46; Anormalidades fetais&#44; prematuridade e morte neonatal secund&#225;rios &#224; insufici&#234;ncia placent&#225;ria podem ocorrer&#44; mesmo nos casos bem controlados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim como no caso da PPG&#44; a classifica&#231;&#227;o da psor&#237;ase pustulosa da gesta&#231;&#227;o &#233; motivo de controv&#233;rsia&#46; Embora seja usualmente considerada variante da psor&#237;ase pustulosa&#44; alguns autores defendem sua classifica&#231;&#227;o como entidade distinta relacionada &#224; gesta&#231;&#227;o&#44; visto que a maioria das pacientes n&#227;o apresenta hist&#243;ria pessoal ou familiar de psor&#237;ase&#44; a doen&#231;a tem resolu&#231;&#227;o com o t&#233;rmino da gesta&#231;&#227;o e recorre em gesta&#231;&#245;es posteriores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;34</span></a> Por outro lado&#44; relatos do desenvolvimento de PPG em mulheres que tiveram a forma espec&#237;fica da gesta&#231;&#227;o&#44; anos ap&#243;s a remiss&#227;o&#44; favorecem a classifica&#231;&#227;o da doen&#231;a como forma de psor&#237;ase pustulosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Crit&#233;rios diagn&#243;sticos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os guias europeus de&#160;2017 estabeleceram crit&#233;rios diagn&#243;sticos para a PPG&#44; incluindo a presen&#231;a de p&#250;stulas prim&#225;rias&#44; est&#233;reis&#44; n&#227;o foliculares e macrosc&#243;picas acometendo a pele n&#227;o acral&#59; pode ocorrer ou n&#227;o na presen&#231;a de psor&#237;ase em placas&#44; de modo recorrente &#40;mais de um epis&#243;dio&#41; ou persistente &#40;dura&#231;&#227;o de mais de tr&#234;s meses&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os guias japoneses de&#160;2018 estabeleceram os seguintes par&#226;metros para o diagn&#243;stico&#58; a&#41;&#160;sintomas sist&#234;micos como febre e fadiga&#59; b&#41;&#160;<span class="elsevierStyleItalic">flushing</span> extenso ou sist&#234;mico acompanhado de p&#250;stulas estereis m&#250;ltiplas que podem confluir para lagos de pus&#59; c&#41;&#160;na histopatologia&#44; presen&#231;a de p&#250;stulas neutrof&#237;licas subc&#243;rneas caracterizadas como p&#250;stulas espongiformes de Kogoj&#59; d&#41;&#160;recorr&#234;ncias repetidas dos achados cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos anteriores&#46; A presen&#231;a de quatro dos crit&#233;rios anteriores estabelece o diagn&#243;stico definitivo de PPG&#44; e a presen&#231;a de dois ou tr&#234;s crit&#233;rios&#44; a suspeita diagn&#243;stica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Fatores desencadeantes</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes com psor&#237;ase em placas podem ter les&#245;es pustulosas sobre as placas ou a dist&#226;ncia em decorr&#234;ncia&#44; sobretudo&#44; de fatores agravantes como infec&#231;&#245;es principalmente do trato respirat&#243;rio superior&#44; queimaduras solares&#44; irritantes locais como coaltar e antralina&#44; estresse&#44; gesta&#231;&#227;o ou mesmo iniciar de forma idiop&#225;tica&#46; Uso de medica&#231;&#245;es como l&#237;tio&#44; salicilato&#44; alcatr&#227;o&#44; cloroquina&#44; betabloqueadores&#44; indometacina dentre os anti&#8208;inflamat&#243;rios n&#227;o esteroides e&#44; em especial&#44; o uso e a descontinua&#231;&#227;o de corticoide sist&#234;mico s&#227;o cl&#225;ssicos agravantes de psor&#237;ase&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hipocalcemia pode ser causa ou consequ&#234;ncia da psor&#237;ase pustulosa&#46; Muitos estudos sugerem que a vitamina&#160;D desempenha um papel na diferencia&#231;&#227;o e prolifera&#231;&#227;o celular da epiderme e a ades&#227;o celular precisa de caderinas&#44; mol&#233;culas dependentes de c&#225;lcio&#46; H&#225; casos de hiperparatireoidismo e hipocalcemia com psor&#237;ase pustulosa que se reverteram apenas com a corre&#231;&#227;o do dist&#250;rbio do c&#225;lcio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dados do <span class="elsevierStyleItalic">Registro Europeu de Rea&#231;&#245;es a F&#225;rmacos</span> &#40;EuroSCAR&#41; sobre risco de rea&#231;&#245;es adversas cut&#226;neas graves por f&#225;rmacos com 97 casos de pustulose generalizada e 1&#46;009 controles mostraram que os f&#225;rmacos associados &#224; PPG foram pristinamicina&#44; ampicilina ou amoxicilina&#44; quinolonas&#44; &#40;hidroxi&#41; cloroquina&#44; sulfonamidas&#44; terbinafina e diltiazem&#46; O quadro &#233; dificilmente diferenciado da pustulose exantem&#225;tica e generalizada aguda &#40;PEGA&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> H&#225; relatos sobre casos desencadeados por terbinafina&#44; na forma de pustuloses generalizadas <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; classificadas como PEGA&#44; transforma&#231;&#227;o pustulosa de psor&#237;ase em placas&#44; PPG e pustulose palmoplantar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;41</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso do interferon para tratamento de diversas condi&#231;&#245;es&#44; como linfomas e hepatites&#44; foi associado ao desencadeamento e &#224; exacerba&#231;&#227;o de v&#225;rias formas de psor&#237;ase&#44; bem como o uso de imiquimode t&#243;pico&#44; que pode aumentar a express&#227;o de interferon na pele tratada e mesmo a dist&#226;ncia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em estudo retrospectivo com 102 pacientes com PPG aguda&#44; os glicocorticoides sist&#234;micos foram imputados como gatilho em 44&#37; dos casos&#44; e a retirada abrupta de corticosteroides ou o uso de corticoide de dep&#243;sito como &#250;nica estrat&#233;gia para tratamento da psor&#237;ase ou para tratar outra condi&#231;&#227;o associada parecem ser a situa&#231;&#227;o mais frequente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Choon et al&#46; mostraram que infec&#231;&#245;es agudas s&#227;o um fator desencadeante ou exacerbador em 16&#37; dos pacientes&#44; e que 38&#44;5&#37; apresentavam anticorpos antiestreptolisina&#46; Wang et al&#46;&#44; em estudo com 26 pacientes chineses&#44; demonstraram que infec&#231;&#245;es foram respons&#225;veis por desencadear a doen&#231;a em 73&#37; dos casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">H&#225; casos de PPG sem manifesta&#231;&#245;es pr&#233;vias de psor&#237;ase em placas e em pacientes que n&#227;o foram expostos aos fatores agravantes&#46; Esses casos devem ser os mais relacionados &#224;s muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas descritas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Fototerapia&#44; ustequinumabe&#44; anti&#8208;TNF&#945; e at&#233; metotrexato&#44; usados para tratamento de psor&#237;ase em placas&#44; podem ser fatores de agravo e transforma&#231;&#227;o para psor&#237;ase pustulosa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;44</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico diferencial</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico diferencial cl&#237;nico se faz com outras dermatoses pustulosas&#44; como a pustulose subc&#243;rnea de Sneddon Wilkinson&#44; o p&#234;nfigo por IgA&#44; a pustulose amicrobiana das dobras e&#44; principalmente&#44; a PEGA&#46; A diferencia&#231;&#227;o entre PPG e PEGA pode ser dif&#237;cil tanto clinicamente quanto na histologia&#44; sobretudo quando h&#225; hist&#243;ria de exposi&#231;&#227;o a f&#225;rmacos precedendo a erup&#231;&#227;o&#46; Sugere&#8208;se que a aus&#234;ncia de hist&#243;ria pessoal ou familiar de psor&#237;ase&#44; a resolu&#231;&#227;o r&#225;pida com a suspens&#227;o dos agentes suspeitos&#44; bem como a recorr&#234;ncia com a reexposi&#231;&#227;o ao f&#225;rmaco suspeito&#44; associadas &#224; presen&#231;a de infiltrado eosinof&#237;lico&#44; edema importante da derme superficial&#44; vasculite&#44; exocitose de eosin&#243;filos&#44; necrose de queratin&#243;citos e aus&#234;ncia de altera&#231;&#245;es psoriasiformes na histologia&#44; favore&#231;am o diagn&#243;stico de PEGA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; uma s&#233;rie de doen&#231;as autoinflamat&#243;rias pode cursar com p&#250;stulas est&#233;reis&#46; Originam&#8208;se de altera&#231;&#245;es na imunidade inata e da atividade excessiva e n&#227;o controlada de inflamassomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> &#8211; complexos proteicos que controlam a produ&#231;&#227;o de citocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#46; A fun&#231;&#227;o normal dos inflamassomas possibilita a produ&#231;&#227;o ordenada de IL&#8208;18 e&#44; principalmente&#44; de IL&#8208;1&#44; necess&#225;rias para a elimina&#231;&#227;o de pat&#243;genos e c&#233;lulas cancer&#237;genas&#46; A participa&#231;&#227;o dos inflamassomas foi descrita na s&#237;ndrome de Sweet&#44; vitiligo&#44; hidradenite supurativa&#44; dermatite at&#243;pica e psor&#237;ase&#46; S&#227;o classificadas como doen&#231;as autoinflamat&#243;rias monog&#234;nicas&#44; um grupo de s&#237;ndromes gen&#233;ticas raras associadas &#224; atividade da resposta imune inata com sinais recorrentes de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica como febre&#44; que surgem na inf&#226;ncia e podem ter manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas&#46; S&#227;o exemplos a febre familiar do mediterr&#226;neo e a s&#237;ndrome de Muckle&#8208;Wells&#46; Doen&#231;as autoinflamat&#243;rias podem ter v&#225;rias manifesta&#231;&#245;es cut&#226;neas&#44; com p&#250;stulas disseminadas&#44; &#224; semelhan&#231;a da psor&#237;ase pustulosa&#44; urticas&#44; paniculites&#44; entre outras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudo sobre as v&#225;rias poss&#237;veis muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas foi realizado em nove crian&#231;as de seis fam&#237;lias que apresentaram osteomielite est&#233;ril neonatal&#44; periostite e pustulose generalizada&#44; e foi detectada uma muta&#231;&#227;o gen&#233;tica envolvendo o <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;1RN</span>&#44; gene codificador do antagonista do receptor de IL&#8208;1&#44; que inibe IL&#8208;1&#945; e IL&#8208;1&#946;&#44; altamente pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#46; Essa entidade foi denominada DIRA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">deficiency of the IL&#8208;1R antagonist</span>&#41;&#44; descrita em pacientes rec&#233;m&#8208;nascidos com quadro de osteomielite multifocal est&#233;ril&#44; periostite&#44; p&#250;stulas discretas a quadros ictiosiformes com &#250;lceras orais e pittings ungueais&#46; Isso despertou o interesse para estudos de outras condi&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas por autoinflama&#231;&#227;o&#44; como na s&#237;ndrome SAPHO &#40;sinovite&#44; acne&#44; pustulose e oste&#237;te&#41; e na PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; a muta&#231;&#227;o no gene <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> foi originalmente relatada em estudo de nove fam&#237;lias da Tun&#237;sia com PPG&#46; DITRA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">deficiency of the IL&#8208;36R antagonist</span>&#41; &#233; o acr&#244;nimo de defici&#234;ncia do antagonista do receptor da IL&#8208;36&#44; e &#233; o achado em casos de PPG familiares ou espor&#225;dicos na Europa e &#193;sia&#46; A DITRA foi inicialmente descrita em casos de PPG&#44; e&#44; posteriormente&#44; com frequ&#234;ncia menor&#44; em PPP&#44; ACH e PEGA&#44; bem como relatos de casos e psor&#237;ase em placas com transforma&#231;&#227;o pustulosa&#46; Quadros associados a DITRA podem ocorrer de rec&#233;m&#8208;nascidos a adultos&#44; e o quadro cl&#237;nico pode ser grave com pustulose generalizada e sintomas sist&#234;micos&#44; evoluindo para complica&#231;&#245;es da eritrodermia&#44; sepse e risco de morte&#46; A resposta aos tratamentos convencionais &#233; insuficiente&#44; e os pacientes deixam de responder aos imunobiol&#243;gicos anti&#8208;TNF&#8208;&#945; em curto espa&#231;o de tempo&#46; Relatos demonstram que os f&#225;rmacos anti&#8208;IL&#8208;17 e anti&#8208;IL&#8208;1 parecem ser mais eficazes&#59; h&#225; pesquisas sobre anti&#8208;IL&#8208;36 para o tratamento dessas formas pustulosas &#40;ver abaixo&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Histopatologia</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De modo semelhante aos achados da psor&#237;ase em placas&#44; observa&#8208;se na PPG quadro de hipogranulose intercalada com paraqueratose &#40;correspondente &#224; epiderme suprapapilar&#41;&#44; cones epiteliais alargados e regulares e afilamento suprapapilar da epiderme&#44; aumento de vasculariza&#231;&#227;o da papila d&#233;rmica&#44; bem como infiltrado linfoide perivascular na derme papilar inferior&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">S&#227;o caracter&#237;sticos os aglomerados de neutr&#243;filos no estrato c&#243;rneo &#40;microabscesso de Munro&#41;&#44; a presen&#231;a de p&#250;stulas subc&#243;rneas e as p&#250;stulas espongiformes de Kogoj &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na histologia&#44; a PPG deve ser diferenciada de outras dermatoses que podem cursar com p&#250;stula intraepid&#233;rmica&#44; dentre elas a s&#237;ndrome de Beh&#231;et&#44; bromoderma&#44; iododerma&#44; candidose&#44; s&#237;filis secund&#225;ria&#44; dermatofitose&#44; pustulose acral da inf&#226;ncia&#44; farmacodermias&#44; rea&#231;&#227;o &#224; picada de insetos&#44; impetigo&#44; mili&#225;ria cristalina&#44; p&#234;nfigo foli&#225;ceo&#44; pioderma gangrenoso&#44; escabiose&#44; s&#237;ndrome da pele escaldada estafiloc&#243;cica&#44; pustulose amicrobiana das dobras e melanose pustulosa transit&#243;ria neonatal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos casos de DITRA&#44; foram detectadas as seguintes peculiaridades&#58; camada c&#243;rnea fina e compacta&#44; acidof&#237;lica com hipogranulose difusa entre as p&#250;stulas&#59; espongiose ao longo do estrato espinhoso&#59; neutr&#243;filos que migram para a epiderme&#59; queratin&#243;citos basais de aspecto regenerativo&#59; edema acentuado da derme papilar com extravasamento de hem&#225;cias&#59; eosin&#243;filos no infiltrado inflamat&#243;rio linfo&#8208;histiocit&#225;rio na derme papilar inferior&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia&#231;&#227;o histopatol&#243;gica com PEGA &#233; dif&#237;cil&#59; a presen&#231;a de queratin&#243;citos apopt&#243;ticos e eosin&#243;filos favorece o diagn&#243;stico de PEGA&#46; A presen&#231;a de vasos tortuosos na derme superior parece favorecer o diagn&#243;stico de PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Importante lembrar que&#44; na investiga&#231;&#227;o de erup&#231;&#245;es pustulosas&#44; a imunofluoresc&#234;ncia direta deve ser realizada para afastar formas de p&#234;nfigo&#44; como os causados por dep&#243;sito de IgA intercelular&#44; ou variantes de p&#234;nfigo foli&#225;ceo e vulgar por IgG anti&#8208;desmogle&#237;na&#160;1&#160;e&#160;3&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Avalia&#231;&#227;o laboratorial</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Avalia&#231;&#227;o laboratorial &#233; necess&#225;ria para verificar a gravidade do quadro e diagnosticar poss&#237;veis complica&#231;&#245;es&#46; As altera&#231;&#245;es laboratoriais est&#227;o ligadas ao grau de inflama&#231;&#227;o e comprometimento sist&#234;mico&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podem ocorrer dist&#250;rbios hidroeletrol&#237;ticos e hipovolemia&#44; hipoalbuminemia&#44; eleva&#231;&#227;o das enzimas hep&#225;ticas&#44; eleva&#231;&#227;o de bilirrubinas e leucocitose com neutrofilia e linfopenia&#46; Eleva&#231;&#227;o das provas de atividade inflamat&#243;ria s&#227;o frequentes&#46; Hipocalcemia pode ocorrer como reflexo da hipoalbuminemia&#44; mas geralmente &#233; assintom&#225;tica&#44; e a dosagem de c&#225;lcio i&#244;nico &#233; normal&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomenda&#8208;se realizar hemograma completo&#44; dosagem de enzimas hep&#225;ticas&#44; ureia&#44; creatinina&#44; prote&#237;na C reativa&#44; VHS&#44; dosagem de c&#225;lcio e albumina&#46; Culturas de sangue e urina s&#227;o necess&#225;rias para descartar infec&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os testes gen&#233;ticos discutidos a seguir n&#227;o s&#227;o indicados de rotina&#44; pois ainda apresentam disponibilidade limitada e custo elevado&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Triagem gen&#233;tica na investiga&#231;&#227;o</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tr&#234;s muta&#231;&#245;es s&#227;o respons&#225;veis por menos de&#160;30&#37; dos casos de PPG&#58; <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CARD14</span> e <span class="elsevierStyleItalic">AP1S3</span>&#46; Apesar de os exames gen&#233;ticos para muta&#231;&#245;es n&#227;o serem rotineiramente indicados em raz&#227;o da dificuldade de acesso e do alto custo&#44; as muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span> s&#227;o cada vez mais usadas para auxiliar no diagn&#243;stico de PPG&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tais muta&#231;&#245;es s&#227;o associadas &#224; idade mais precoce de in&#237;cio em todos os subtipos de psor&#237;ase pustulosa&#44; evolu&#231;&#227;o mais grave&#44; inflama&#231;&#227;o generalizada e diferentes respostas ao tratamento&#46; Twelves et al&#46; recomendam que todos os pacientes com in&#237;cio de PPG antes dos 30 anos devam ser rastreados quanto a muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">IL&#8208;36RN</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Tratamento</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m de rara&#44; a PPG apresenta evolu&#231;&#227;o caracter&#237;stica em surtos com poss&#237;vel remiss&#227;o espont&#226;nea&#46; Esses fatores dificultam a execu&#231;&#227;o de ensaios cl&#237;nicos randomizados e a elabora&#231;&#227;o de esquemas de tratamento padronizados e algoritmos de tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A extens&#227;o e a gravidade da PPG demandam pronta interven&#231;&#227;o&#44; interna&#231;&#227;o e&#44; n&#227;o raramente&#44; suporte de unidade de terapia intensiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Acitretina</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os retinoides s&#227;o os agentes sist&#234;micos mais antigos estudados no tratamento da PPG&#46; O etretinato foi o primeiro retinoide testado e teve sua efic&#225;cia demonstrada em s&#233;ries de casos&#59; no entanto&#44; n&#227;o &#233; considerado op&#231;&#227;o terap&#234;utica por n&#227;o estar mais dispon&#237;vel&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A acitretina teve sua efic&#225;cia demonstrada em estudos retrospectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> conduzidos na Europa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> e na &#193;sia&#46; Augey et al&#46; avaliaram 99 pacientes com PPG em&#160;46&#160;centros da Fran&#231;a&#44; nos quais a acitretina foi utilizada em 89&#37; dos pacientes como tratamento de primeira linha&#44; e foi considerado pelos autores o tratamento sist&#234;mico mais efetivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> No segundo estudo&#44; conduzido por Choon et al&#46;&#44; foram avaliados&#160;102&#160;pacientes com PPG&#59; desses&#44;&#160;52 foram respondedores ao retinoide sist&#234;mico&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dose recomendada varia entre 0&#44;75 a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;dia&#44; e os pacientes geralmente respondem em 7 a 10 dias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Por seu potencial teratog&#234;nico&#44; n&#227;o deve ser utilizada em gestantes ou mulheres em idade f&#233;rtil&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Metotrexato</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A efic&#225;cia do metotrexato na PPG foi evidenciada em dois estudos retrospectivos&#44; o primeiro com 24 pacientes e o segundo com 41&#46; O etotrexato foi considerado eficaz em 76&#44;2&#37; e 80&#37; dos pacientes&#44; respectivamente&#44; por&#233;m com an&#225;lises de desfechos distintos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> As doses sugeridas s&#227;o semelhantes &#224;s empregadas na psor&#237;ase em placas&#44; variando entre&#160;15&#160;e&#160;25&#160;mg&#47;semana&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Ciclosporina</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As evid&#234;ncias que sustentam o uso da ciclosporina s&#227;o&#44; em grande parte&#44; provenientes de relatos de caso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Em estudo retrospectivo&#44; 66&#160;pacientes foram tratados com ciclosporina em diferentes centros do Jap&#227;o&#46; A ciclosporina foi considerada eficaz em&#160;71&#44;2&#37; dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Fototerapia</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o existem evid&#234;ncias para recomendar o uso da fototerapia no surto &#40;fase aguda&#41; da PPG&#46; Existem relatos da efic&#225;cia da fototerapia PUVA para ser utilizada na manuten&#231;&#227;o&#44; ap&#243;s controle do surto agudo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Biol&#243;gicos</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Inibidores do TNF&#8208;alfa</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde a aprova&#231;&#227;o dos inibidores do TNF&#8208;alfa para psor&#237;ase em placas&#44; diversas publica&#231;&#245;es&#44; em sua maioria relatos de casos e s&#233;ries de casos&#44; relataram a efic&#225;cia dessa classe terap&#234;utica na PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em revis&#227;o publicada em&#160;2018 por Boehner et al&#46;&#44; foram identificados na literatura 55&#160;casos de PPG tratados com agentes anti&#8208;TNF&#8208;alfa&#44; a maior parte &#40;29&#160;pacientes&#41; com infliximabe&#46; Do total de pacientes tratados&#44; 58&#37;&#160;apresentaram remiss&#227;o total e 28&#37;&#44;&#160;resposta parcial&#46; Importante lembrar que os anti&#8208;TNF&#8208;alfa&#44; embora venham sendo empregados no tratamento da PPG&#44; podem ser respons&#225;veis pelo desencadeamento de surtos de PPG aguda&#44; considerada uma rea&#231;&#227;o paradoxal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Infliximabe</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A evid&#234;ncia para recomendar o uso de infliximabe no tratamento da PPG vem de relatos de caso de sucesso e s&#233;rie de casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Estudo realizado em pacientes japoneses com v&#225;rias formas de psor&#237;ase incluiu sete pacientes com PPG&#44; e as taxas de resposta ficaram em torno de&#160;70&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Seu emprego na PPG foi motivado pelo r&#225;pido in&#237;cio de a&#231;&#227;o&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">Guia de Tratamento de Psor&#237;ase Pustulosa</span> da National Psoriasis Foundation &#40;2012&#41; considerou o infliximabe o tratamento de primeira linha&#44; posicionando etanercepte e adalimumabe como tratamentos de segunda linha&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Adalimumabe</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em estudo aberto&#44; multic&#234;ntrico&#44; de 52 semanas&#44; Morita et al&#46; avaliaram a efic&#225;cia e a seguran&#231;a do adalimumabe em&#160;10&#160;pacientes japoneses com PPG&#59; a taxa de remiss&#227;o completa foi de&#160;50&#37; em duas semanas e de&#160;70&#37; em&#160;16&#160;semanas&#46; Dos sete pacientes que apresentaram remiss&#227;o completa&#44; houve escalonamento de dose para&#160;80&#160;mg a cada duas semanas&#46; Embora seja considerado tratamento de segunda linha no <span class="elsevierStyleItalic">Guia de Tratamento de Psor&#237;ase Pustulosa</span> da National Psoriasis Foundation &#40;2012&#41;&#44; &#233; o primeiro anti&#8208;TNF&#8208;alfa avaliado em ensaio cl&#237;nico&#44; mostrando ser eficaz e seguro no manejo da PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Etanercepte</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; o anti&#8208;TNF&#8208;alfa com menor evid&#234;ncia no tratamento da PPG&#44; embora tamb&#233;m com publica&#231;&#245;es de relatos de caso de sucesso terap&#234;utico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> No <span class="elsevierStyleItalic">Guia de Tratamento de Psor&#237;ase Pustulosa</span> da National Psoriasis Foundation &#40;2012&#41;&#44; aparece como segunda linha de tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Ustequinumabe &#40;anti&#8208;IL&#8208;12&#47;IL&#8208;23&#41;</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora sejam relatados casos de ustequinumabe desencadeando surtos de PPG&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> existem relatos de caso e s&#233;rie de casos com sucesso terap&#234;utico&#44; inclusive de sua utiliza&#231;&#227;o bem&#8208;sucedida no manejo da PPG desencadeada pelos inibidores do TNF&#8208;alfa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Arakawa et al&#46; publicaram uma s&#233;rie de quatro casos de PPG refrat&#225;rios a v&#225;rios tratamentos pr&#233;vios &#40;incluindo anti&#8208;TNF&#8208;alfa&#41; que apresentaram remiss&#227;o completa com o uso de ustequinumabe&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Anti&#8208;IL&#8208;17</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; foram realizados estudos abertos avaliando a efic&#225;cia e seguran&#231;a dos biol&#243;gicos anti&#8208;IL&#8208;17 no tratamento da PPG&#46; Em estudo aberto com&#160;12&#160;pacientes tratados com secuquinumabe&#44; houve boa resposta em&#160;83&#37; dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> O brodalumabe foi avaliado em estudo aberto que incluiu&#160;12&#160;pacientes&#44; no qual foi observada 83&#37; de melhora ou remiss&#227;o em 12 semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;50</span></a> Resultados semelhantes foram obtidos com ixekizumabe em dois estudos que inclu&#237;ram pacientes com PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Os resultados com anti&#8208;IL&#8208;17 s&#227;o promissores&#44; mas ainda s&#227;o necess&#225;rios estudos com amostras maiores&#44; compara&#231;&#227;o com grupo controle e estudos em popula&#231;&#245;es n&#227;o asi&#225;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Anti&#8208;IL&#8208;23</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados iniciais promissores com os anti&#8208;IL&#8208;17 motivaram a avalia&#231;&#227;o dos biol&#243;gicos anti&#8208;IL&#8208;23&#44; que tamb&#233;m bloqueiam o eixo IL&#8208;23&#47;Th17&#44; no tratamento da PPG&#46; Em estudo aberto com guselcumabe&#44; foram tratados 10 pacientes com PPG&#44; e observadas taxas de sucesso de&#160;50&#37; em uma semana e 100&#37; em&#160;52&#160;semanas para os oito pacientes que conclu&#237;ram o estudo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Terapia alvo contra citocinas do eixo IL&#8208;1&#47;IL&#8208;36</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As citocinas da fam&#237;lia IL&#8208;1&#44; em particular a IL&#8208;36&#44; desempenham importante papel na imunopatogenia da PPG&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o que tem motivado os pesquisadores a avaliar terapias que t&#234;m essas citocinas como alvo&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Relatos de caso t&#234;m demonstrado efic&#225;cia do anakinra &#40;antagonista do receptor de IL&#8208;1&#41; e do canaquinumabe e gevoquizumabe &#40;anticorpos monoclonais anti&#8208;IL&#8208;1&#946;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;32</span></a></p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novos f&#225;rmacos que t&#234;m como alvo o receptor de IL&#8208;36&#44; anti&#8208;IL&#8208;36R&#44; est&#227;o em fase de desenvolvimento &#40;ANB019 e BI655130&#47;spesolimab&#41;&#44; e os resultados de fase&#160;1 s&#227;o promissores&#46; J&#225; est&#227;o em andamento estudos de fase&#160;2&#160;e&#160;3&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Guias de tratamento</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na Europa e nos EUA n&#227;o existe aprova&#231;&#227;o de nenhum agente terap&#234;utico para PPG at&#233; o presente momento&#46; No Jap&#227;o&#44; h&#225; aprova&#231;&#227;o para o uso dos agentes imunobiol&#243;gicos anti&#8208;IL&#8208;17 &#40;secuquinumabe&#44; ixequizumabe e brodalumabe&#41; e anti&#8208;IL&#8208;23 &#40;guselcumabe&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em 2012&#44; a National Psoriasis Foundation publicou um guia de tratamento da PPG recomendando acitretina&#44; ciclosporina&#44; metotrexato e infliximabe como op&#231;&#245;es de tratamento de primeira linha para a PPG em adultos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos casos de impetigo herpetiforme&#44; a condi&#231;&#227;o cr&#237;tica do bin&#244;mio materno&#8208;fetal e a possibilidade de teratogenicidade causada pelos f&#225;rmacos s&#227;o desafios enfrentados pelo dermatologista&#46; Embora sejam relatadas interven&#231;&#245;es medicamentosas&#44; o n&#237;vel de evid&#234;ncia &#233; baixo e n&#227;o existem estudos controlados para o tratamento do impetigo herpetiforme&#46; N&#227;o se disp&#245;e&#44; at&#233; o momento&#44; de guias de tratamento espec&#237;ficos para impetigo herpetiforme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Progn&#243;stico</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A PPG apresenta curso vari&#225;vel e imprevis&#237;vel&#59; a maior parte dos pacientes apresenta doen&#231;a recidivante&#46; O tempo entre as crises &#233; vari&#225;vel&#44; podendo ou n&#227;o haver regress&#227;o completa das les&#245;es entre as mesmas&#46; A gravidade das crises tamb&#233;m pode variar no mesmo paciente&#46;</p><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O aparecimento das p&#250;stulas pode se dar sem grandes sinais de inflama&#231;&#227;o sist&#234;mica ou estar associado a quadros inflamat&#243;rios intensos&#44; com r&#225;pida progress&#227;o e risco de morte&#44; indicando a necessidade de interna&#231;&#227;o em unidades de terapia intensiva&#46; Dados sobre as taxas de mortalidade s&#227;o limitados e foram reportados entre&#160;3&#160;e&#160;7&#37; dos casos de PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Identificar a presen&#231;a de infec&#231;&#227;o costuma ser dif&#237;cil em decorr&#234;ncia do intenso processo inflamat&#243;rio&#59; decidir sobre o equil&#237;brio entre o uso de imunossupressores e antibi&#243;ticos &#233; um desafio&#46; Durante a avalia&#231;&#227;o na crise&#44; deve&#8208;se buscar o reconhecimento precoce dos pacientes de maior risco e com potencial necessidade de interna&#231;&#227;o&#46; A vigil&#226;ncia criteriosa dos sintomas e da evolu&#231;&#227;o cl&#237;nica &#233; fundamental para que se possa intervir precocemente e tentar evitar complica&#231;&#245;es graves&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ser uma doen&#231;a incur&#225;vel&#44; o desenvolvimento de medica&#231;&#245;es capazes de evitar as crises ou mesmo de aumentar o intervalo entre as mesmas poder&#225; melhorar o progn&#243;stico e a qualidade de vida dos pacientes com PPG&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;49</span></a></p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conclus&#227;o e perspectivas futuras</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O manejo da enfermidade ainda &#233; um desafio na pr&#225;tica cl&#237;nica da dermatologia por se tratar de uma dermatose grave para a qual existem poucos guias de tratamento padronizados&#46; A raridade da doen&#231;a e sua evolu&#231;&#227;o caracter&#237;stica &#40;surtos com per&#237;odos de remiss&#227;o&#41; limita a execu&#231;&#227;o de protocolos de pesquisa de melhor qualidade para avalia&#231;&#227;o da terap&#234;utica&#46;</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora as evid&#234;ncias cient&#237;ficas ainda sejam escassas&#44; o cen&#225;rio parece estar em transforma&#231;&#227;o gra&#231;as a avan&#231;os do conhecimento nas &#225;reas da gen&#233;tica e imunologia ocorridos nos &#250;ltimos anos e o advento da terapia imunobiol&#243;gica&#46; A melhor caracteriza&#231;&#227;o genot&#237;pica e imunopatog&#234;nica das diferentes variantes pustulosas da psor&#237;ase tem possibilitado o desenvolvimento de novos alvos terap&#234;uticos&#46;</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Suporte financeiro</span><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marcelo Arnone&#58; An&#225;lise estat&#237;stica&#59; aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; 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pesquisador e em outros como consultor&#58; Abbvie&#44; Boeringer&#8208;Ingelheim&#44; Novartis&#44; Janssen&#44; Eli&#8208;Lilly&#46;Marcelo Arnone tem conflitos de interesse com os seguintes laborat&#243;rios&#44; trabalhando como palestrante&#44; pesquisador e outros como consultor&#58; Abbvie&#44; Boeringer&#8208;Ingelheim&#44; Novartis&#44; Janssen&#44; Eli&#8208;Lilly&#44; Leo Pharma e UCB Biopharma&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Renata F&#46; Magalh&#227;es tem conflitos de interesse com as seguintes institui&#231;&#245;es&#44; atuando como palestrante e em outras como pesquisadora&#58; Abbvie&#44; Novartis&#44; Janssen&#8208;Cilag&#44; Eli&#8208;Lilly e Unicamp&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Constitui sequ&#234;ncia de&#160;11&#160;pares de bases que interage com a cadeia leve da imunoglobulina produzida por linf&#243;citos B&#44; um complexo proteico que desempenha fun&#231;&#245;es como fator de transcri&#231;&#227;o&#44; ou seja&#44; ativado na membrana celular&#44; vai ao n&#250;cleo ordenar a transcri&#231;&#227;o de genes espec&#237;ficos&#46; O fator nuclear kappa&#160;B &#40;NF&#954;B&#41; &#233; uma fam&#237;lia de fatores de transcri&#231;&#227;o centrais &#224; coordena&#231;&#227;o das respostas inflamat&#243;rias do sistema imune inato e adaptativo&#44; diferencia&#231;&#227;o celular&#44; prolifera&#231;&#227;o e sobreviv&#234;ncia em quase todos os organismos multicelulares&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">O gene <span class="elsevierStyleItalic">BCL10</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">B&#8208;cell CLL&#47;lymphoma</span>&#160;10&#41; codifica um membro de complexo proteico &#40;CBM&#41;&#44; que tamb&#233;m cont&#233;m adaptadores da fam&#237;lia CARD&#44; para recrutamento de caspases&#44; como CARD9 e MALT1&#46; O complexo CBM est&#225; envolvido na ativa&#231;&#227;o do NFkB ap&#243;s a estimula&#231;&#227;o de v&#225;rios receptores nas c&#233;lulas linfoides&#44; mieloides e epiteliais&#46; BCL10 forma heterotr&#237;meros com diferentes prote&#237;nas CARD em diferentes tipos de c&#233;lulas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Gene <span class="elsevierStyleItalic">MAPK</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mitogen&#8208;activated</span><span class="elsevierStyleItalic">protein</span><span class="elsevierStyleItalic">kinase</span>&#41; codifica enzima participante de vias de sinaliza&#231;&#227;o intracelular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Gene &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mucosa&#8208;associated lymphoid tissue lymphoma translocation gene 1</span>&#41; ou paracaspase que codifica uma protease de ciste&#237;na do tipo caspase&#44; essencial para a ativa&#231;&#227;o do NF&#954;B a jusante dos receptores da superf&#237;cie celular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">CXCL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">As quimiocinas s&#227;o um grupo de mol&#233;culas pequenas &#40;aproximadamente&#160;8 a&#160;14&#160;kD&#41; que regulam v&#225;rios tipos de leuc&#243;citos por meio de intera&#231;&#245;es com um subconjunto de receptores acoplados &#224; prote&#237;na G 7&#8208;transmembrana&#46; S&#227;o divididas em duas subfam&#237;lias principais&#44; CXC e CC&#44; com base no arranjo dos dois primeiros dos quatro res&#237;duos de ciste&#237;na conservados&#59; as duas ciste&#237;nas s&#227;o separadas por um &#250;nico amino&#225;cido nas quimiocinas CXC e s&#227;o adjacentes nas quimiocinas CC&#46; As quimiocinas CXC s&#227;o subdivididas em tipos ELR e n&#227;o ELR&#44; com base na presen&#231;a ou aus&#234;ncia de uma sequ&#234;ncia de glu&#8208;leu&#8208;arg adjacente e N&#8208;terminal&#46; Os tipos ELR s&#227;o quimiot&#225;ticos para neutr&#243;filos&#44; enquanto os tipos n&#227;o ELR s&#227;o quimiot&#225;ticos para linf&#243;citos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Por exemplo&#44; a IL&#8208;8 &#233; conhecida como <span class="elsevierStyleItalic">chemokine</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">C&#8208;X&#8208;C motif&#41; ligand</span> 8&#44; CXCL8&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">O sistema imune inato apresenta receptores de reconhecimento padr&#227;o &#40;PRRs&#41; para sequ&#234;ncias moleculares espec&#237;ficas presentes em microorganismos e conservadas durante a evolu&#231;&#227;o&#44; denominadas padr&#227;o molecular associado a pat&#243;genos &#40;PAMPs&#41;&#46; Os receptores do tipo Toll &#40;TLRs&#41; e receptores de liga&#231;&#227;o a nucleot&#237;dio contendo dom&#237;nio com sequ&#234;ncia repetida de res&#237;duos do amino&#225;cido leucina &#40;NLRs&#41; s&#227;o considerados os principais receptores de reconhecimento de PAMPs&#46; TLRs tamb&#233;m reconhecem mol&#233;culas end&#243;genas denominadas padr&#227;o moleculares associado ao perigo &#40;DAMPs&#41; que s&#227;o liberadas durante estresse e les&#227;o celular&#46; A ativa&#231;&#227;o desses receptores aumenta a express&#227;o de genes e fatores que controlam a produ&#231;&#227;o de interferon tipo I e de citocinas proinflamat&#243;rias&#46; Enquanto os TLRs s&#227;o expressos na membrana celular&#44; os NLRs s&#227;o sensores citoplasm&#225;ticos que oligomerizam para formar um complexo proteico de ativa&#231;&#227;o&#44; que &#233; o inflamassoma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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