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e EB kindler &#40;padr&#227;o misto de clivagem da pele&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a> A classifica&#231;&#227;o nos subtipos de EB leva em considera&#231;&#227;o as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; a distribui&#231;&#227;o de bolhas &#40;localizada ou generalizada&#41; e a gravidade dos sinais cut&#226;neos e extracut&#226;neos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Variantes patog&#234;nicas em pelo menos 16 genes que codificam prote&#237;nas com fun&#231;&#245;es estruturais s&#227;o respons&#225;veis pela heterogeneidade gen&#233;tica e al&#233;lica da EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A incid&#234;ncia e preval&#234;ncia da EB foram estimadas nos Estados Unidos &#40;EUA&#41; em 19&#44;57 e 11&#44;07 por um milh&#227;o de indiv&#237;duos&#44; respectivamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> No Brasil&#44; n&#227;o h&#225; estudos epidemiol&#243;gicos sobre a doen&#231;a&#46; A DEBRA&#8208;Brasil&#44; em um esfor&#231;o para cadastramento dos pacientes brasileiros com EB&#44; apresenta registro de mais de 900 casos no pa&#237;s &#40;dados n&#227;o publicados&#41;&#46; Estima&#8208;se que o n&#250;mero de pacientes brasileiros seja ainda mais elevado&#44; levando&#8208;se em conta o alto &#237;ndice de subdiagn&#243;stico &#40;especialmente em casos de menor gravidade&#41;&#44; os erros de diagn&#243;stico e a morte prematura em casos graves&#44; al&#233;m da dificuldade de acesso aos principais centros de sa&#250;de&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da EB em centros especializados &#233; feito principalmente por exame cl&#237;nico seguido da t&#233;cnica de imunofluoresc&#234;ncia direta no tecido &#40;conhecida como mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia ou imunomapeamento&#41; e&#47;ou microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o&#44; realizados a partir de amostras de bi&#243;psia de pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Quando acess&#237;vel&#44; o teste gen&#233;tico tamb&#233;m &#233; uma importante ferramenta para o diagn&#243;stico da EB&#46; A classifica&#231;&#227;o do tipo de EB contribui para a avalia&#231;&#227;o progn&#243;stica do paciente e &#233; importante para o aconselhamento gen&#233;tico familiar&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia &#40;MIF&#41; se baseia na utiliza&#231;&#227;o de anticorpos espec&#237;ficos que possibilitam a identifica&#231;&#227;o da prote&#237;na n&#227;o funcional e a camada da pele em que ocorre a clivagem nos tipos mais graves de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a> Entretanto&#44; a informa&#231;&#227;o &#233; dependente da qualidade e do n&#250;mero de anticorpos utilizados&#44; e resultados inconclusivos podem ocorrer por diferentes fatores&#46; Em primeiro lugar&#44; &#233; poss&#237;vel a forma&#231;&#227;o de clivagens na amostra de pele durante o armazenamento e processamento&#44; o que leva a resultados imprecisos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a> Al&#233;m disso&#44; a camada de clivagem pode n&#227;o estar presente e&#44; consequentemente&#44; a classifica&#231;&#227;o do tipo de EB n&#227;o ser poss&#237;vel nesses casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Por fim&#44; a interpreta&#231;&#227;o dos resultados depende do conhecimento e <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> do investigador&#44; o que exige equipe especializada para o correto diagn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o &#40;MET&#41; tamb&#233;m torna poss&#237;vel o diagn&#243;stico da EB pela determina&#231;&#227;o da camada da pele em que ocorre a clivagem&#46; Como diferencial&#44; a t&#233;cnica ainda possibilita a visualiza&#231;&#227;o e avalia&#231;&#227;o semiquantitativa de estruturas que est&#227;o alteradas em subtipos espec&#237;ficos de EB &#40;filamentos de queratina&#44; desmossomos&#44; hemidesmossomos&#44; filamentos e fibrilas de ancoragem&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Entretanto&#44; trata&#8208;se de um m&#233;todo de alto custo e de dif&#237;cil processamento e an&#225;lise&#44; o que exige&#44; portanto&#44; laborat&#243;rios altamente qualificados com apropriada <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Al&#233;m disso&#44; os resultados da MET podem n&#227;o ser informativos&#44; por aus&#234;ncia de clivagem na pele&#44; altera&#231;&#245;es n&#227;o espec&#237;ficas ou modifica&#231;&#245;es muito sutis nas estruturas de ades&#227;o&#46; Artefatos tamb&#233;m podem ocorrer em decorr&#234;ncia do processamento e da t&#233;cnica de bi&#243;psia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Em fun&#231;&#227;o da escassez de laborat&#243;rios aptos a realizar a t&#233;cnica&#44; a MET &#233; raramente a primeira escolha para o diagn&#243;stico de EB&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">At&#233; pouco tempo&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico de pacientes com EB s&#243; era poss&#237;vel por meio de sequenciamento de Sanger de genes candidatos&#44; definidos ap&#243;s a realiza&#231;&#227;o de MIF e&#47;ou MET&#44; uma estrat&#233;gia laboriosa e de alto custo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Recentemente&#44; a tecnologia de sequenciamento de nova gera&#231;&#227;o &#40;NGS&#44; do ingl&#234;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">next&#8208;generation sequencing</span>&#41; emergiu como uma ferramenta &#250;til para identifica&#231;&#227;o de variantes gen&#233;ticas&#44; e estudos em EB t&#234;m demonstrado sua alta sensibilidade diagn&#243;stica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;12</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No Brasil&#44; o acesso aos m&#233;todos de diagn&#243;stico da EB est&#225; dispon&#237;vel apenas para uma pequena parcela dos pacientes&#46; A primeira raz&#227;o para isso se d&#225; pelas dificuldades t&#233;cnicas envolvidas&#44; que exigem especialistas para a an&#225;lise&#46; Embora essa dificuldade seja comum a todos que realizam as t&#233;cnicas&#44; &#233; ainda mais marcante em um pa&#237;s como o Brasil&#44; que carece de analistas experientes&#46; A segunda raz&#227;o est&#225; relacionada com a insufici&#234;ncia de centros de sa&#250;de especializados no Brasil e com a indisponibilidade dos exames pelo sistema p&#250;blico de sa&#250;de&#46; Consequentemente&#44; a maioria dos pacientes brasileiros com a doen&#231;a n&#227;o tem um diagn&#243;stico preciso e conclusivo do tipo de EB associado&#44; seja por dificuldades t&#233;cnicas&#44; que levam a resultados inconclusivos&#44; seja por falta de acesso a esses m&#233;todos no pa&#237;s&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendo em vista a dificuldade de diagn&#243;stico da doen&#231;a no Brasil&#44; propomos um painel de genes espec&#237;fico para EB por meio da tecnologia de NGS&#46; Em estudo anterior&#44; apresentamos as variantes novas e recorrentes identificadas em pacientes brasileiros por meio do painel de genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> O objetivo do presente estudo &#233; avaliar a rela&#231;&#227;o custo&#8208;efetividade do painel de genes em compara&#231;&#227;o com os exames historicamente empregados&#44; discutindo as principais vantagens e limita&#231;&#245;es de cada m&#233;todo&#44; bem como os aspectos econ&#244;micos envolvidos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Aspectos &#233;ticos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Sul &#40;projeto&#160;31608&#41; e pela Plataforma Brasil &#40;CAAE&#160;2&#46;481&#46;885&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Painel da genes de EB</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes de NGS foi desenhado com a finalidade de ser espec&#237;fico para EB&#44; resolver a extensa maioria dos casos da doen&#231;a e apresentar um pre&#231;o vi&#225;vel para a realidade brasileira&#46; Assim&#44; os&#160;11&#160;principais genes associados aos quatro tipos de EB foram inclu&#237;dos no painel &#40;KRT5&#44; KRT14&#44; PLEC&#44; TGM5&#44; LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2&#44; COL17A1&#44; ITGB4&#44; COL7A1 e FERMT1&#41;&#46; O painel de 62&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb e 574 amplicons foi desenhado a partir da ferramenta <span class="elsevierStyleItalic">AmpliSeq Designer</span> &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; EUA&#41;&#46; A tecnologia <span class="elsevierStyleItalic">ion torrent</span> &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; EUA&#41; foi empregada para o sequenciamento&#46; Informa&#231;&#245;es sobre os par&#226;metros das corridas&#44; an&#225;lise de dados&#44; investiga&#231;&#227;o&#44; classifica&#231;&#227;o e detalhamento das variantes identificadas foram descritas em estudo pr&#233;vio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Avalia&#231;&#227;o dos m&#233;todos de diagn&#243;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fim de se obter uma estimativa do valor a ser investido para a execu&#231;&#227;o das t&#233;cnicas de MIF&#44; MET e sequenciamento por painel de genes&#44; foi realizado levantamento de pre&#231;os em hospitais&#47;laborat&#243;rios brasileiros que executam cada um desses m&#233;todos&#46; Para a t&#233;cnica de MET foi realizado levantamento em laborat&#243;rios dos EUA&#44; uma vez que o Brasil n&#227;o tem laborat&#243;rios que realizem o m&#233;todo para diagn&#243;stico de EB&#46; Como o custo do sequenciamento pelo painel de genes depende do n&#250;mero de amostras a serem analisadas&#44; para fins de c&#225;lculo&#44; a estimativa de pre&#231;o levou em considera&#231;&#227;o um n&#250;mero de 20 amostras&#46; As caracter&#237;sticas de cada m&#233;todo&#44; bem como suas vantagens e desvantagens inerentes&#44; foram revisadas em literatura especializada&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pontos positivos e negativos das t&#233;cnicas utilizadas para o diagn&#243;stico da EB est&#227;o compilados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; Como demonstrado em estudo pr&#233;vio&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> a efici&#234;ncia do painel de genes desenvolvido foi de 94&#44;3&#37; &#40;em 82 dos 87 casos&#8208;&#237;ndice estudados&#44; as variantes patog&#234;nicas foram identificadas&#41;&#46; Ainda que a MIF e a MET tenham relativa precis&#227;o de diagn&#243;stico&#44; apenas o painel de genes torna poss&#237;vel uma an&#225;lise completa e definitiva&#44; com a identifica&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o gen&#233;tica causal&#46; Al&#233;m disso&#44; o painel de genes apresenta como significativo benef&#237;cio a dispensabilidade de realiza&#231;&#227;o de bi&#243;psia &#40;particularmente nociva a esses pacientes com uma pele sens&#237;vel&#41;&#44; imprescind&#237;vel nos outros dois m&#233;todos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O valor a ser investido no diagn&#243;stico da EB pelo painel de genes foi estimado em R&#36; 800&#44;00 por amostra&#44; levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o um total de 20 amostras analisadas&#46; A m&#233;dia dos pre&#231;os das an&#225;lises de MIF praticados no mercado brasileiro &#233; de R&#36; 500&#44;00&#46; Ap&#243;s extensa busca em diferentes centros de refer&#234;ncia no Brasil&#44; n&#227;o foi encontrado laborat&#243;rio que realize a t&#233;cnica de MET para diagn&#243;stico de EB no pa&#237;s&#46; Para fins de estimativa&#44; foi realizado levantamento do pre&#231;o da t&#233;cnica em laborat&#243;rios dos EUA&#44; que indicou um pre&#231;o m&#233;dio de US&#36; 980&#44;00&#160;&#40;R&#36; 1&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>US&#36; 0&#44;25&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> apresenta um resumo das principais caracter&#237;sticas&#44; vantagens e implica&#231;&#245;es da utiliza&#231;&#227;o do painel de genes para o diagn&#243;stico da EB&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Discuss&#227;o</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; apresentamos um levantamento das vantagens e desvantagens dos m&#233;todos de diagn&#243;stico da EB e uma avalia&#231;&#227;o acerca da potencialidade do painel de genes como primeira escolha para diagn&#243;stico da doen&#231;a no Brasil&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Painel de genes&#44; MIF e MET&#58; efetividade&#44; benef&#237;cios imediatos e futuro potencial</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As t&#233;cnicas de MIF e MET s&#227;o&#44; historicamente&#44; as mais empregadas para o diagn&#243;stico da EB e possibilitam a determina&#231;&#227;o do n&#237;vel de clivagem na pele e a consequente indica&#231;&#227;o do tipo de EB associada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Ainda que apresentem precis&#227;o diagn&#243;stica para o tipo principal de EB&#44; esses m&#233;todos n&#227;o indicam o modo de heran&#231;a gen&#233;tica e dependem de experi&#234;ncia para an&#225;lise&#44; estando sujeitos a frequentes resultados imprecisos ou inconclusivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;14</span></a> A MET&#44; em especial&#44; &#233; uma t&#233;cnica bastante laboriosa e que necessita de not&#225;vel conhecimento t&#233;cnico &#8211; &#233;&#44; por isso&#44; muito pouco empregada em todo o mundo&#46; A identifica&#231;&#227;o da variante patog&#234;nica associada &#233; o crit&#233;rio mais definitivo e preciso para o diagn&#243;stico de EB&#46; O sequenciamento dos genes candidatos pelo m&#233;todo de Sanger &#233;&#44; portanto&#44; realizado em centros especializados&#44; posteriormente ao MIF e&#47;ou &#224; MET&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span></a> Ainda que informativa na maioria das vezes&#44; a combina&#231;&#227;o dos m&#233;todos de MIF&#44; MET e sequenciamento de Sanger falha em aproximadamente 15&#37; dos casos&#44; seja por incerteza no exame cl&#237;nico ou por limita&#231;&#245;es intr&#237;nsecas das t&#233;cnicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Ademais&#44; essa abordagem combinada pode apresentar alto custo e exigir grande demanda de trabalho&#44; visto que diversos dos genes associados &#224; EB cont&#234;m m&#250;ltiplos &#233;xons&#44; como o COL7A1 &#40;118&#160;&#233;xons&#41; e o COL17A1 &#40;56&#160;&#233;xons&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentemente do sequenciamento de Sanger&#44; o painel de genes por NGS torna poss&#237;vel o sequenciamento simult&#226;neo de um grande n&#250;mero de genes com conhecida associa&#231;&#227;o &#224; doen&#231;a&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> dispensando a determina&#231;&#227;o pr&#233;via de genes candidatos&#46; A an&#225;lise gen&#233;tica pelo painel de genes &#233; r&#225;pida&#44; de alta precis&#227;o e conclusiva para o diagn&#243;stico da EB&#44; sem demandar a realiza&#231;&#227;o de exames pr&#233;vios como MIF e MET &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os m&#233;todos de MIF e MET requerem bi&#243;psia de pele&#44; geralmente realizada a partir de bolha &#237;ntegra recente&#46; Esse exame por si s&#243; j&#225; &#233; altamente invasivo&#44; mas em pacientes com EB&#44; que apresentam uma pele t&#227;o fr&#225;gil&#44; torna&#8208;se ainda mais agressivo&#46; Ainda&#44; n&#227;o &#233; incomum a necessidade de repeti&#231;&#227;o de bi&#243;psia em alguns pacientes&#44; em decorr&#234;ncia de resultados inconclusivos&#46; Uma vez que as an&#225;lises por NGS dispensam a necessidade de bi&#243;psia&#44; podem ser realizadas com amostra de saliva e fornecem diagn&#243;stico com rapidez e alta precis&#227;o&#44; autores t&#234;m defendido que os m&#233;todos atuais para avalia&#231;&#227;o dos pacientes com EB devem ser repensados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> A identifica&#231;&#227;o das variantes causais associadas &#224; EB possibilita a indica&#231;&#227;o do progn&#243;stico da doen&#231;a&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional e o aconselhamento gen&#233;tico preciso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o sequenciamento por NGS seja uma ferramenta poderosa para o diagn&#243;stico gen&#233;tico&#44; algumas limita&#231;&#245;es devem ser consideradas&#46; O principal desafio se refere &#224;s an&#225;lises de bioinform&#225;tica&#44; essenciais para a identifica&#231;&#227;o das variantes gen&#233;ticas e&#44; ainda mais importante&#44; para indicar sua causalidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Nesse sentido&#44; a interpreta&#231;&#227;o de variantes de significado incerto pode ser bastante dif&#237;cil&#44; causando dilemas para os cl&#237;nicos e incertezas de como informar os pacientes e fornecer o aconselhamento gen&#233;tico apropriado&#46; Al&#233;m disso&#44; grandes rearranjos e sequ&#234;ncias repetitivas s&#227;o complexos de se analisar por NGS e&#44; por isso&#44; frequentemente n&#227;o s&#227;o detectados de maneira correta&#46; Portanto&#44; &#233; importante notar que&#44; embora altamente efetiva&#44; a tecnologia de NGS n&#227;o &#233; capaz de solucionar todos os casos de doen&#231;as gen&#233;ticas&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes desenvolvido por nosso grupo apresentou alta efici&#234;ncia &#40;94&#44;3&#37;&#41; na amostra estudada&#44; equiparada aos resultados obtidos por outros pesquisadores que utilizaram pain&#233;is com um n&#250;mero maior de genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a> A escolha pelos&#160;11&#160;principais genes associados &#224; EB se deu a fim de se estabelecer uma metodologia economicamente vi&#225;vel&#44; ainda que conhecidamente existam outros genes tamb&#233;m reportados na literatura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> Embora o painel desenvolvido falhe em diagnosticar raros casos associados a outros genes &#40;como DST&#44; EXPH5&#44; KLHL24&#44; CD151&#44; ITGA3 e ITGA6&#41;&#44; a efici&#234;ncia aqui obtida demonstra que mesmo um painel de genes menor pode ser de not&#225;vel relev&#226;ncia para o diagn&#243;stico da EB&#46; Cabe destacar que a metodologia de NGS n&#227;o torna poss&#237;vel a identifica&#231;&#227;o adequada de grandes rearranjos gen&#233;ticos&#44; o que pressup&#245;e que mesmo um painel incluindo todos os genes j&#225; associados &#224; EB n&#227;o garante 100&#37; de&#160;efici&#234;ncia&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afora os benef&#237;cios imediatos&#44; a an&#225;lise gen&#233;tica pode ser uma ferramenta essencial para o desenvolvimento e a aplica&#231;&#227;o de terapias para EB&#46; Embora atualmente n&#227;o exista tratamento&#44; recentes estudos pr&#233;&#8208;cl&#237;nicos t&#234;m sugerido potenciais terapias para EB&#44; muitas delas dependentes da variante patog&#234;nica associada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;20</span></a> O avan&#231;o no diagn&#243;stico gen&#233;tico por meio da tecnologia de NGS&#44; caminhando junto com o desenvolvimento de novas terapias moleculares&#44; promete trazer benef&#237;cios significativos a esse grupo de pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Ainda que n&#227;o seja uma realidade atual&#44; &#233; poss&#237;vel que&#44; em um futuro n&#227;o muito distante&#44; pacientes com variantes patog&#234;nicas espec&#237;ficas tenham possibilidade de tratamento&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Rela&#231;&#227;o custo&#8208;efetividade do painel de genes</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o custo estimado por amostra para o painel de genes &#40;R&#36;&#160;800&#44;00&#41; seja maior comparado ao do MIF &#40;R&#36;&#160;500&#44;00&#41;&#44; ele &#233; consideravelmente menor em rela&#231;&#227;o &#224; MET &#40;US&#36;&#160;980&#44;00&#59; R&#36;&#160;3&#46;920&#44;00&#41;&#46; &#201; importante notar&#44; entretanto&#44; que o custo da MET foi baseado nos pre&#231;os praticados em laborat&#243;rios dos EUA&#44; visto que&#44; ao que sabemos&#44; o m&#233;todo n&#227;o &#233; oferecido comercialmente no Brasil&#46; Ainda que algumas universidades brasileiras disponham de um microsc&#243;pio eletr&#244;nico&#44; a realiza&#231;&#227;o do m&#233;todo para diagn&#243;stico da doen&#231;a se d&#225; apenas em contexto acad&#234;mico para casos de espec&#237;fico interesse cient&#237;fico&#46; O sequenciamento de Sanger apresenta um pre&#231;o m&#233;dio de R&#36; 35&#44;00 por fragmento g&#234;nico analisado &#40;geralmente um &#233;xon&#41;&#44; por amostra&#46; Assim&#44; o valor final dessa metodologia depende do n&#250;mero de &#233;xons dos genes analisados&#46; Hipoteticamente&#44; se um indiv&#237;duo com EB distr&#243;fica &#40;associada ao gene COL7A1&#41; fosse analisado por sequenciamento de Sanger&#44; seria investido um valor de aproximadamente R&#36; 2&#46;520&#44;00 apenas com essa metodologia &#40;levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o um n&#250;mero de 72 pares de <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> que englobam os 118 &#233;xons do gene&#44; como descrito por Christiano <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desse modo&#44; ainda que o painel de genes n&#227;o seja um m&#233;todo de baixo custo&#44; o resultado obtido a partir dele &#233; mais informativo e conclusivo do que o obtido por MIF e MET&#46; Em compara&#231;&#227;o ao sequenciamento de Sanger&#44; o valor a ser investido &#233; menor&#44; assim como o tempo de processamento&#44; evidenciando o custo&#8208;efetividade do painel de genes para o diagn&#243;stico de EB&#46; Al&#233;m disso&#44; o pre&#231;o dessa metodologia vem diminuindo ao longo do tempo&#44; o que deve tornar o m&#233;todo mais acess&#237;vel nos pr&#243;ximos anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe ressaltar&#44; por&#233;m&#44; que o custo estimado nesse estudo para o diagn&#243;stico por meio do painel de genes n&#227;o incluiu o pre&#231;o da compra do painel &#40;aproximadamente R&#36; 20&#46;000&#44;00&#41; e o investimento para valid&#225;&#8208;lo&#46; Nossa proposta aqui &#233; o diagn&#243;stico gen&#233;tico no contexto de sa&#250;de p&#250;blica&#44; visando&#44; em longo prazo&#44; incluir o maior n&#250;mero de pacientes com EB do Brasil&#46; Assim&#44; &#224; medida que mais pacientes s&#227;o analisados&#44; o custo investido no painel&#44; por paciente&#44; vai diminuindo&#44; at&#233; o momento que se torna irris&#243;rio&#46; Al&#233;m disso&#44; n&#227;o foi adicionado ao c&#225;lculo o custo a ser investido em um analista com <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> para an&#225;lise dos resultados&#46; Em nossa experi&#234;ncia&#44; realizada em contexto acad&#234;mico&#44; essa quest&#227;o n&#227;o se aplicou&#59; entretanto&#44; deve&#8208;se lev&#225;&#8208;la em considera&#231;&#227;o antes de estabelecer o m&#233;todo no &#226;mbito de assist&#234;ncia p&#250;blica&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Panorama brasileiro&#58; o exame cl&#237;nico n&#227;o resolve todos os casos de EB</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da EB no Brasil &#233; feito&#44; na maioria dos casos&#44; por avalia&#231;&#227;o dos sinais cl&#237;nicos apresentados&#46; S&#227;o poucos os centros especializados que disponibilizam os m&#233;todos de diagn&#243;stico de EB&#44; o que resulta em dificuldade para diagnosticar e subclassificar os pacientes e&#44; consequentemente&#44; fornecer correto acompanhamento e aconselhamento gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mesmo quando dispon&#237;vel&#44; o MIF frequentemente proporciona resultados inconclusivos&#44; em raz&#227;o da falta de analistas experientes&#44; especialmente em regi&#245;es brasileiras mais pobres e de dif&#237;cil acesso&#46; Levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o o dano causado pelas bi&#243;psias de pele e que a maior parte dos pacientes n&#227;o tem as condi&#231;&#245;es apropriadas &#40;incluindo os curativos e os cuidados de sa&#250;de adequados&#41;&#44; alguns m&#233;dicos t&#234;m optado por n&#227;o indicar MIF para subclassificar EB&#46; Consequentemente&#44; o diagn&#243;stico preciso e a defini&#231;&#227;o do tipo de EB dependem de um exame cl&#237;nico completo&#46; Entretanto&#44; mesmo se realizado por dermatologista especialista em EB&#44; o exame cl&#237;nico n&#227;o &#233; suficiente para resolver todos os casos&#44; tendo em vista a extrema variabilidade fenot&#237;pica observada&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> apresenta um exemplo de caso cl&#237;nico cujo resultado gen&#233;tico n&#227;o coincidiu com a hip&#243;tese cl&#237;nica pr&#233;via&#44; surpreendendo os dermatologistas&#46; Casos similares foram descritos em estudos anteriores e indicaram que o efeito das variantes gen&#233;ticas pode resultar em fen&#243;tipos cl&#237;nicos at&#237;picos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em nossa experi&#234;ncia brasileira&#44; constatamos que&#44; para a maior parte dos casos&#44; o preciso diagn&#243;stico acerca do tipo de EB associado s&#243; foi poss&#237;vel ap&#243;s o resultado gen&#233;tico&#44; que por sua vez tornou poss&#237;vel o correto aconselhamento gen&#233;tico&#46; Al&#233;m disso&#44; algumas peculiaridades do pa&#237;s tamb&#233;m s&#227;o importantes&#46; As taxas de endogamia e consanguinidade s&#227;o maiores em algumas popula&#231;&#245;es brasileiras&#44; especialmente na regi&#227;o Nordeste&#44; o que sugere uma alta preval&#234;ncia de heran&#231;a gen&#233;tica recessiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> De fato&#44; em estudo anterior encontramos que 82&#44;7&#37; dos pacientes brasileiros com subtipos de EBD apresentavam heran&#231;a recessiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> A determina&#231;&#227;o do padr&#227;o de heran&#231;a &#233; especialmente importante para o diagn&#243;stico dos subtipos localizados de EBD&#44; uma vez que as formas dominante e recessiva s&#227;o clinicamente indistingu&#237;veis&#44; o que prejudica o correto aconselhamento na aus&#234;ncia de teste gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando a dificuldade de se realizar um diagn&#243;stico cl&#237;nico preciso e&#44; particularmente&#44; a complexidade de classificar a EB&#44; o resultado gen&#233;tico tem provado ser essencial para a correta determina&#231;&#227;o do tipo de EB associado&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Painel de genes como primeira op&#231;&#227;o para o diagn&#243;stico da EB</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O levantamento realizado neste estudo demonstrou que o painel de genes &#233; uma ferramenta efetiva para o diagn&#243;stico conclusivo da EB&#44; com alta efici&#234;ncia&#44; precis&#227;o diagn&#243;stica e reduzido tempo de an&#225;lise &#40;cerca de 10 dias&#41;&#44; economicamente vi&#225;vel e que dispensa a necessidade de exames invasivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Alguns fatores&#44; entretanto&#44; s&#227;o essenciais para a efetividade do m&#233;todo&#46; O processamento dos resultados do painel de genes requer suporte de bioinformatas e o tempo de an&#225;lise das variantes depende da experi&#234;ncia do investigador&#46; Entretanto&#44; em compara&#231;&#227;o com os m&#233;todos de MIF e MET&#44; a interpreta&#231;&#227;o dos resultados do painel de genes &#233; mais simples&#44; e n&#227;o requer uma equipe com profunda <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendo em vista a maior efici&#234;ncia diagn&#243;stica&#44; a robustez do resultado obtido&#44; o pre&#231;o compar&#225;vel &#224;s t&#233;cnicas hoje j&#225; realizadas e a possibilidade de aconselhamento gen&#233;tico&#44; de progn&#243;stico e de diagn&#243;stico pr&#233;&#8208;natal&#44; o presente estudo apoia a utiliza&#231;&#227;o do painel de genes como primeira escolha para o diagn&#243;stico da EB no Brasil&#46; Levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o as dimens&#245;es continentais do territ&#243;rio brasileiro e a dificuldade de se introduzir uma t&#233;cnica minuciosa como o painel de genes&#44; o estabelecimento de um centro de refer&#234;ncia para o diagn&#243;stico da EB no pa&#237;s traria muitos benef&#237;cios&#46; A centraliza&#231;&#227;o das an&#225;lises em um &#250;nico lugar dispensa a necessidade de cria&#231;&#227;o de m&#250;ltiplas equipes especializadas e reduz o custo de processamento por amostra&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dificuldade de diagn&#243;stico dos pacientes com EB no Brasil pode ser atenuada com a abordagem metodol&#243;gica aqui proposta&#46; Para a efetiva&#231;&#227;o da ideia&#44; s&#227;o necess&#225;rios recursos financeiros e apoio governamental&#46; &#201; essencial que as autoridades atentem para esse grupo de pacientes que apresenta uma doen&#231;a gen&#233;tica grave e que&#44; ainda que rara&#44; representa um conjunto de mais de&#160;900&#160;brasileiros&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclus&#227;o</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes de EB apresenta alta efici&#234;ncia de diagn&#243;stico e dispensa a necessidade de bi&#243;psia&#44; contrastando com os m&#233;todos majoritariamente empregados&#46; O custo por paciente da metodologia apresentada &#233; compar&#225;vel &#224;quele das demais t&#233;cnicas e tende a diminuir nos pr&#243;ximos anos&#46; A detec&#231;&#227;o das variantes associadas &#224; EB possibilita o progn&#243;stico da doen&#231;a&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional&#44; e tem implica&#231;&#245;es para o aconselhamento gen&#233;tico&#46; Por fim&#44; embora ainda em est&#225;gios pr&#233;&#8208;cl&#237;nicos&#44; potenciais terapias para EB t&#234;m mostrado resultados promissores para alguns tipos espec&#237;ficos de variantes gen&#233;ticas&#46; Os resultados aqui apresentados apoiam o painel de genes combinado com o exame cl&#237;nico como primeira escolha para o diagn&#243;stico da EB no Brasil&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Suporte financeiro</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo teve suporte financeiro do Instituto Nacional de Ci&#234;ncia e Tecnologia de Gen&#233;tica M&#233;dica Populacional &#40;INaGeMP&#47;CNPq&#47;FAPERGS&#41;&#44; n&#176; 465549&#47;2014&#8208;4&#44; e da Coordena&#231;&#227;o de Aperfei&#231;oamento de Pessoal de N&#237;vel Superior &#40;CAPES&#41;&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luiza Monteavaro Mariath&#58; Elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#44; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; an&#225;lises gen&#233;ticas e de bioinform&#225;tica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ana Elisa Kiszewski&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; recrutamento de pacientes&#59; avalia&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas dos pacientes&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jeanine Aparecida Frantz&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; recrutamento de pacientes&#59; avalia&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas dos pacientes&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marina Siebert&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; an&#225;lises gen&#233;ticas&#59; avalia&#231;&#227;o de custo&#8208;efetividade do painel de genes&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ursula Matte&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; avalia&#231;&#227;o de custo&#8208;efetividade do painel de genes&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lav&#237;nia Schuler&#8208;Faccini&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; revis&#227;o da literatura&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Painel de genes por NGS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#250;mero de laborat&#243;rios</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo principal de EB e a prov&#225;vel prote&#237;na alterada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">An&#225;lise de estruturas espec&#237;ficas de subtipos de EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Identifica&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Precis&#227;o diagn&#243;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Precis&#227;o diagn&#243;stica</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Determina&#231;&#227;o do tipo de EB e padr&#227;o de heran&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">R&#225;pida execu&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sem necessidade de bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Valor progn&#243;stico</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta efici&#234;ncia &#40;94&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acur&#225;cia de diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Informativo e conclusivo para a maior parte dos casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Possibilita o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Facilidade para o transporte de amostras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Desvantagens</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pre&#231;o elevado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dependente da experi&#234;ncia do investigador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pre&#231;o elevado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#227;o necess&#225;rios centros especializados na an&#225;lise&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o &#233; poss&#237;vel distinguir com precis&#227;o todos os subtipos de EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poucos centros especializados na t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#201; necess&#225;rio experi&#234;ncia para interpreta&#231;&#227;o e classifica&#231;&#227;o das variantes</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados inconclusivos s&#227;o comuns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#201; necess&#225;rio <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> para correta an&#225;lise&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poss&#237;veis artefatos da t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poss&#237;veis artefatos da t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sem informa&#231;&#227;o sobre altera&#231;&#227;o gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Custo por paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o realizado no Brasil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#40;nos EUA&#58; US&#36; 980&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Paciente de 32 anos de idade&#44; diagnosticada tardiamente com epiderm&#243;lise bolhosa &#40;aos&#160;15&#160;anos&#41; em raz&#227;o de leve quadro cl&#237;nico que apresentava&#46; Os sintomas da paciente s&#227;o sutis em compara&#231;&#227;o aos casos mais graves de EB&#46; A distribui&#231;&#227;o das bolhas &#233; localizada na regi&#227;o pr&#233;&#8208;tibial e apenas presen&#231;a discreta de bolhas &#233; encontrada nas m&#227;os&#46; Distrofia de unhas &#233; observada somente nas unhas dos p&#233;s&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">A paciente foi submetida a exame de bi&#243;psia&#44; cujo resultado se mostrou inconclusivo&#46; O exame cl&#237;nico realizado por dermatologistas especialistas sugeriu como prov&#225;vel tipo de EB&#58; EB simples localizada&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">A an&#225;lise gen&#233;tica pelo painel de genes foi contrastante com o que era esperado pela cl&#237;nica&#58; foram encontradas duas variantes patog&#234;nicas no gene COL7A1&#44; revelando tratar&#8208;se de um caso de EB distr&#243;fica recessiva &#40;EBDR&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">O fen&#243;tipo mais conhecido de EBDR &#233; bastante grave e envolve alta indu&#231;&#227;o e distribui&#231;&#227;o generalizada de bolhas e pseudosindactilia&#46; Formas leves de EBDR s&#227;o mais raras e de dif&#237;cil determina&#231;&#227;o por exame cl&#237;nico&#46; Estudos t&#234;m demonstrado que a altera&#231;&#227;o gen&#233;tica tem grande influ&#234;ncia na apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica&#46; Ambas as variantes patog&#234;nicas identificadas na paciente atuam alterando o <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> de COL7A1&#46; Outros casos muito leves de EBDR j&#225; foram associados a esse mesmo tipo de variante&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">O caso aqui relatado exemplifica a import&#226;ncia da an&#225;lise gen&#233;tica para determina&#231;&#227;o correta do tipo de EB&#46; Uma vez que o padr&#227;o de heran&#231;a varia entre os tipos de EB &#40;EBS&#58; dominante&#44; EBJ&#58; recessivo&#44; EBD&#58; dominante ou recessivo&#41;&#44; o conhecimento da sua classifica&#231;&#227;o &#233; essencial para o correto aconselhamento gen&#233;tico&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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ARTIGO ORIGINAL
Painel de genes para o diagnóstico da epidermólise bolhosa: proposta de abordagem viável e eficiente
Luiza Monteavaro Mariatha, Ana Elisa Kiszewskib,c, Jeanine Aparecida Frantzd,e, Marina Siebertf, Ursula Mattea,f, Lavínia Schuler‐Faccinia,g,
Corresponding author
lavinia.faccini@ufrgs.br

Autor para correspondência.
a Programa de Pós‐Graduação em Genética e Biologia Molecular, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil
b Seção de Dermatologia, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil
c Seção de Pediatria Dermatológica, Hospital da Criança Santo Antônio, Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil
d Faculdade de Medicina, Universidade Regional de Blumenau, Blumenau, SC, Brasil
e DEBRA Brasil, Blumenau, SC, Brasil
f Centro de Pesquisa Experimental, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS, Brasil
g Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Genética Médica Populacional (INaGeMP), Porto Alegre, RS, Brasil
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e EB kindler &#40;padr&#227;o misto de clivagem da pele&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a> A classifica&#231;&#227;o nos subtipos de EB leva em considera&#231;&#227;o as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; a distribui&#231;&#227;o de bolhas &#40;localizada ou generalizada&#41; e a gravidade dos sinais cut&#226;neos e extracut&#226;neos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Variantes patog&#234;nicas em pelo menos 16 genes que codificam prote&#237;nas com fun&#231;&#245;es estruturais s&#227;o respons&#225;veis pela heterogeneidade gen&#233;tica e al&#233;lica da EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A incid&#234;ncia e preval&#234;ncia da EB foram estimadas nos Estados Unidos &#40;EUA&#41; em 19&#44;57 e 11&#44;07 por um milh&#227;o de indiv&#237;duos&#44; respectivamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> No Brasil&#44; n&#227;o h&#225; estudos epidemiol&#243;gicos sobre a doen&#231;a&#46; A DEBRA&#8208;Brasil&#44; em um esfor&#231;o para cadastramento dos pacientes brasileiros com EB&#44; apresenta registro de mais de 900 casos no pa&#237;s &#40;dados n&#227;o publicados&#41;&#46; Estima&#8208;se que o n&#250;mero de pacientes brasileiros seja ainda mais elevado&#44; levando&#8208;se em conta o alto &#237;ndice de subdiagn&#243;stico &#40;especialmente em casos de menor gravidade&#41;&#44; os erros de diagn&#243;stico e a morte prematura em casos graves&#44; al&#233;m da dificuldade de acesso aos principais centros de sa&#250;de&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da EB em centros especializados &#233; feito principalmente por exame cl&#237;nico seguido da t&#233;cnica de imunofluoresc&#234;ncia direta no tecido &#40;conhecida como mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia ou imunomapeamento&#41; e&#47;ou microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o&#44; realizados a partir de amostras de bi&#243;psia de pele&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Quando acess&#237;vel&#44; o teste gen&#233;tico tamb&#233;m &#233; uma importante ferramenta para o diagn&#243;stico da EB&#46; A classifica&#231;&#227;o do tipo de EB contribui para a avalia&#231;&#227;o progn&#243;stica do paciente e &#233; importante para o aconselhamento gen&#233;tico familiar&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia &#40;MIF&#41; se baseia na utiliza&#231;&#227;o de anticorpos espec&#237;ficos que possibilitam a identifica&#231;&#227;o da prote&#237;na n&#227;o funcional e a camada da pele em que ocorre a clivagem nos tipos mais graves de EB&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a> Entretanto&#44; a informa&#231;&#227;o &#233; dependente da qualidade e do n&#250;mero de anticorpos utilizados&#44; e resultados inconclusivos podem ocorrer por diferentes fatores&#46; Em primeiro lugar&#44; &#233; poss&#237;vel a forma&#231;&#227;o de clivagens na amostra de pele durante o armazenamento e processamento&#44; o que leva a resultados imprecisos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;7</span></a> Al&#233;m disso&#44; a camada de clivagem pode n&#227;o estar presente e&#44; consequentemente&#44; a classifica&#231;&#227;o do tipo de EB n&#227;o ser poss&#237;vel nesses casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Por fim&#44; a interpreta&#231;&#227;o dos resultados depende do conhecimento e <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> do investigador&#44; o que exige equipe especializada para o correto diagn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o &#40;MET&#41; tamb&#233;m torna poss&#237;vel o diagn&#243;stico da EB pela determina&#231;&#227;o da camada da pele em que ocorre a clivagem&#46; Como diferencial&#44; a t&#233;cnica ainda possibilita a visualiza&#231;&#227;o e avalia&#231;&#227;o semiquantitativa de estruturas que est&#227;o alteradas em subtipos espec&#237;ficos de EB &#40;filamentos de queratina&#44; desmossomos&#44; hemidesmossomos&#44; filamentos e fibrilas de ancoragem&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Entretanto&#44; trata&#8208;se de um m&#233;todo de alto custo e de dif&#237;cil processamento e an&#225;lise&#44; o que exige&#44; portanto&#44; laborat&#243;rios altamente qualificados com apropriada <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Al&#233;m disso&#44; os resultados da MET podem n&#227;o ser informativos&#44; por aus&#234;ncia de clivagem na pele&#44; altera&#231;&#245;es n&#227;o espec&#237;ficas ou modifica&#231;&#245;es muito sutis nas estruturas de ades&#227;o&#46; Artefatos tamb&#233;m podem ocorrer em decorr&#234;ncia do processamento e da t&#233;cnica de bi&#243;psia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Em fun&#231;&#227;o da escassez de laborat&#243;rios aptos a realizar a t&#233;cnica&#44; a MET &#233; raramente a primeira escolha para o diagn&#243;stico de EB&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">At&#233; pouco tempo&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico de pacientes com EB s&#243; era poss&#237;vel por meio de sequenciamento de Sanger de genes candidatos&#44; definidos ap&#243;s a realiza&#231;&#227;o de MIF e&#47;ou MET&#44; uma estrat&#233;gia laboriosa e de alto custo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Recentemente&#44; a tecnologia de sequenciamento de nova gera&#231;&#227;o &#40;NGS&#44; do ingl&#234;s&#44; <span class="elsevierStyleItalic">next&#8208;generation sequencing</span>&#41; emergiu como uma ferramenta &#250;til para identifica&#231;&#227;o de variantes gen&#233;ticas&#44; e estudos em EB t&#234;m demonstrado sua alta sensibilidade diagn&#243;stica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;12</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No Brasil&#44; o acesso aos m&#233;todos de diagn&#243;stico da EB est&#225; dispon&#237;vel apenas para uma pequena parcela dos pacientes&#46; A primeira raz&#227;o para isso se d&#225; pelas dificuldades t&#233;cnicas envolvidas&#44; que exigem especialistas para a an&#225;lise&#46; Embora essa dificuldade seja comum a todos que realizam as t&#233;cnicas&#44; &#233; ainda mais marcante em um pa&#237;s como o Brasil&#44; que carece de analistas experientes&#46; A segunda raz&#227;o est&#225; relacionada com a insufici&#234;ncia de centros de sa&#250;de especializados no Brasil e com a indisponibilidade dos exames pelo sistema p&#250;blico de sa&#250;de&#46; Consequentemente&#44; a maioria dos pacientes brasileiros com a doen&#231;a n&#227;o tem um diagn&#243;stico preciso e conclusivo do tipo de EB associado&#44; seja por dificuldades t&#233;cnicas&#44; que levam a resultados inconclusivos&#44; seja por falta de acesso a esses m&#233;todos no pa&#237;s&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendo em vista a dificuldade de diagn&#243;stico da doen&#231;a no Brasil&#44; propomos um painel de genes espec&#237;fico para EB por meio da tecnologia de NGS&#46; Em estudo anterior&#44; apresentamos as variantes novas e recorrentes identificadas em pacientes brasileiros por meio do painel de genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> O objetivo do presente estudo &#233; avaliar a rela&#231;&#227;o custo&#8208;efetividade do painel de genes em compara&#231;&#227;o com os exames historicamente empregados&#44; discutindo as principais vantagens e limita&#231;&#245;es de cada m&#233;todo&#44; bem como os aspectos econ&#244;micos envolvidos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Aspectos &#233;ticos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Sul &#40;projeto&#160;31608&#41; e pela Plataforma Brasil &#40;CAAE&#160;2&#46;481&#46;885&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Painel da genes de EB</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes de NGS foi desenhado com a finalidade de ser espec&#237;fico para EB&#44; resolver a extensa maioria dos casos da doen&#231;a e apresentar um pre&#231;o vi&#225;vel para a realidade brasileira&#46; Assim&#44; os&#160;11&#160;principais genes associados aos quatro tipos de EB foram inclu&#237;dos no painel &#40;KRT5&#44; KRT14&#44; PLEC&#44; TGM5&#44; LAMA3&#44; LAMB3&#44; LAMC2&#44; COL17A1&#44; ITGB4&#44; COL7A1 e FERMT1&#41;&#46; O painel de 62&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kb e 574 amplicons foi desenhado a partir da ferramenta <span class="elsevierStyleItalic">AmpliSeq Designer</span> &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; EUA&#41;&#46; A tecnologia <span class="elsevierStyleItalic">ion torrent</span> &#40;Thermo Fisher Scientific&#44; EUA&#41; foi empregada para o sequenciamento&#46; Informa&#231;&#245;es sobre os par&#226;metros das corridas&#44; an&#225;lise de dados&#44; investiga&#231;&#227;o&#44; classifica&#231;&#227;o e detalhamento das variantes identificadas foram descritas em estudo pr&#233;vio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Avalia&#231;&#227;o dos m&#233;todos de diagn&#243;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fim de se obter uma estimativa do valor a ser investido para a execu&#231;&#227;o das t&#233;cnicas de MIF&#44; MET e sequenciamento por painel de genes&#44; foi realizado levantamento de pre&#231;os em hospitais&#47;laborat&#243;rios brasileiros que executam cada um desses m&#233;todos&#46; Para a t&#233;cnica de MET foi realizado levantamento em laborat&#243;rios dos EUA&#44; uma vez que o Brasil n&#227;o tem laborat&#243;rios que realizem o m&#233;todo para diagn&#243;stico de EB&#46; Como o custo do sequenciamento pelo painel de genes depende do n&#250;mero de amostras a serem analisadas&#44; para fins de c&#225;lculo&#44; a estimativa de pre&#231;o levou em considera&#231;&#227;o um n&#250;mero de 20 amostras&#46; As caracter&#237;sticas de cada m&#233;todo&#44; bem como suas vantagens e desvantagens inerentes&#44; foram revisadas em literatura especializada&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pontos positivos e negativos das t&#233;cnicas utilizadas para o diagn&#243;stico da EB est&#227;o compilados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; Como demonstrado em estudo pr&#233;vio&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> a efici&#234;ncia do painel de genes desenvolvido foi de 94&#44;3&#37; &#40;em 82 dos 87 casos&#8208;&#237;ndice estudados&#44; as variantes patog&#234;nicas foram identificadas&#41;&#46; Ainda que a MIF e a MET tenham relativa precis&#227;o de diagn&#243;stico&#44; apenas o painel de genes torna poss&#237;vel uma an&#225;lise completa e definitiva&#44; com a identifica&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o gen&#233;tica causal&#46; Al&#233;m disso&#44; o painel de genes apresenta como significativo benef&#237;cio a dispensabilidade de realiza&#231;&#227;o de bi&#243;psia &#40;particularmente nociva a esses pacientes com uma pele sens&#237;vel&#41;&#44; imprescind&#237;vel nos outros dois m&#233;todos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O valor a ser investido no diagn&#243;stico da EB pelo painel de genes foi estimado em R&#36; 800&#44;00 por amostra&#44; levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o um total de 20 amostras analisadas&#46; A m&#233;dia dos pre&#231;os das an&#225;lises de MIF praticados no mercado brasileiro &#233; de R&#36; 500&#44;00&#46; Ap&#243;s extensa busca em diferentes centros de refer&#234;ncia no Brasil&#44; n&#227;o foi encontrado laborat&#243;rio que realize a t&#233;cnica de MET para diagn&#243;stico de EB no pa&#237;s&#46; Para fins de estimativa&#44; foi realizado levantamento do pre&#231;o da t&#233;cnica em laborat&#243;rios dos EUA&#44; que indicou um pre&#231;o m&#233;dio de US&#36; 980&#44;00&#160;&#40;R&#36; 1&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>US&#36; 0&#44;25&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> apresenta um resumo das principais caracter&#237;sticas&#44; vantagens e implica&#231;&#245;es da utiliza&#231;&#227;o do painel de genes para o diagn&#243;stico da EB&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Discuss&#227;o</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No presente estudo&#44; apresentamos um levantamento das vantagens e desvantagens dos m&#233;todos de diagn&#243;stico da EB e uma avalia&#231;&#227;o acerca da potencialidade do painel de genes como primeira escolha para diagn&#243;stico da doen&#231;a no Brasil&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Painel de genes&#44; MIF e MET&#58; efetividade&#44; benef&#237;cios imediatos e futuro potencial</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As t&#233;cnicas de MIF e MET s&#227;o&#44; historicamente&#44; as mais empregadas para o diagn&#243;stico da EB e possibilitam a determina&#231;&#227;o do n&#237;vel de clivagem na pele e a consequente indica&#231;&#227;o do tipo de EB associada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Ainda que apresentem precis&#227;o diagn&#243;stica para o tipo principal de EB&#44; esses m&#233;todos n&#227;o indicam o modo de heran&#231;a gen&#233;tica e dependem de experi&#234;ncia para an&#225;lise&#44; estando sujeitos a frequentes resultados imprecisos ou inconclusivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;14</span></a> A MET&#44; em especial&#44; &#233; uma t&#233;cnica bastante laboriosa e que necessita de not&#225;vel conhecimento t&#233;cnico &#8211; &#233;&#44; por isso&#44; muito pouco empregada em todo o mundo&#46; A identifica&#231;&#227;o da variante patog&#234;nica associada &#233; o crit&#233;rio mais definitivo e preciso para o diagn&#243;stico de EB&#46; O sequenciamento dos genes candidatos pelo m&#233;todo de Sanger &#233;&#44; portanto&#44; realizado em centros especializados&#44; posteriormente ao MIF e&#47;ou &#224; MET&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span></a> Ainda que informativa na maioria das vezes&#44; a combina&#231;&#227;o dos m&#233;todos de MIF&#44; MET e sequenciamento de Sanger falha em aproximadamente 15&#37; dos casos&#44; seja por incerteza no exame cl&#237;nico ou por limita&#231;&#245;es intr&#237;nsecas das t&#233;cnicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Ademais&#44; essa abordagem combinada pode apresentar alto custo e exigir grande demanda de trabalho&#44; visto que diversos dos genes associados &#224; EB cont&#234;m m&#250;ltiplos &#233;xons&#44; como o COL7A1 &#40;118&#160;&#233;xons&#41; e o COL17A1 &#40;56&#160;&#233;xons&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentemente do sequenciamento de Sanger&#44; o painel de genes por NGS torna poss&#237;vel o sequenciamento simult&#226;neo de um grande n&#250;mero de genes com conhecida associa&#231;&#227;o &#224; doen&#231;a&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> dispensando a determina&#231;&#227;o pr&#233;via de genes candidatos&#46; A an&#225;lise gen&#233;tica pelo painel de genes &#233; r&#225;pida&#44; de alta precis&#227;o e conclusiva para o diagn&#243;stico da EB&#44; sem demandar a realiza&#231;&#227;o de exames pr&#233;vios como MIF e MET &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os m&#233;todos de MIF e MET requerem bi&#243;psia de pele&#44; geralmente realizada a partir de bolha &#237;ntegra recente&#46; Esse exame por si s&#243; j&#225; &#233; altamente invasivo&#44; mas em pacientes com EB&#44; que apresentam uma pele t&#227;o fr&#225;gil&#44; torna&#8208;se ainda mais agressivo&#46; Ainda&#44; n&#227;o &#233; incomum a necessidade de repeti&#231;&#227;o de bi&#243;psia em alguns pacientes&#44; em decorr&#234;ncia de resultados inconclusivos&#46; Uma vez que as an&#225;lises por NGS dispensam a necessidade de bi&#243;psia&#44; podem ser realizadas com amostra de saliva e fornecem diagn&#243;stico com rapidez e alta precis&#227;o&#44; autores t&#234;m defendido que os m&#233;todos atuais para avalia&#231;&#227;o dos pacientes com EB devem ser repensados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> A identifica&#231;&#227;o das variantes causais associadas &#224; EB possibilita a indica&#231;&#227;o do progn&#243;stico da doen&#231;a&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional e o aconselhamento gen&#233;tico preciso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o sequenciamento por NGS seja uma ferramenta poderosa para o diagn&#243;stico gen&#233;tico&#44; algumas limita&#231;&#245;es devem ser consideradas&#46; O principal desafio se refere &#224;s an&#225;lises de bioinform&#225;tica&#44; essenciais para a identifica&#231;&#227;o das variantes gen&#233;ticas e&#44; ainda mais importante&#44; para indicar sua causalidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Nesse sentido&#44; a interpreta&#231;&#227;o de variantes de significado incerto pode ser bastante dif&#237;cil&#44; causando dilemas para os cl&#237;nicos e incertezas de como informar os pacientes e fornecer o aconselhamento gen&#233;tico apropriado&#46; Al&#233;m disso&#44; grandes rearranjos e sequ&#234;ncias repetitivas s&#227;o complexos de se analisar por NGS e&#44; por isso&#44; frequentemente n&#227;o s&#227;o detectados de maneira correta&#46; Portanto&#44; &#233; importante notar que&#44; embora altamente efetiva&#44; a tecnologia de NGS n&#227;o &#233; capaz de solucionar todos os casos de doen&#231;as gen&#233;ticas&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes desenvolvido por nosso grupo apresentou alta efici&#234;ncia &#40;94&#44;3&#37;&#41; na amostra estudada&#44; equiparada aos resultados obtidos por outros pesquisadores que utilizaram pain&#233;is com um n&#250;mero maior de genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a> A escolha pelos&#160;11&#160;principais genes associados &#224; EB se deu a fim de se estabelecer uma metodologia economicamente vi&#225;vel&#44; ainda que conhecidamente existam outros genes tamb&#233;m reportados na literatura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> Embora o painel desenvolvido falhe em diagnosticar raros casos associados a outros genes &#40;como DST&#44; EXPH5&#44; KLHL24&#44; CD151&#44; ITGA3 e ITGA6&#41;&#44; a efici&#234;ncia aqui obtida demonstra que mesmo um painel de genes menor pode ser de not&#225;vel relev&#226;ncia para o diagn&#243;stico da EB&#46; Cabe destacar que a metodologia de NGS n&#227;o torna poss&#237;vel a identifica&#231;&#227;o adequada de grandes rearranjos gen&#233;ticos&#44; o que pressup&#245;e que mesmo um painel incluindo todos os genes j&#225; associados &#224; EB n&#227;o garante 100&#37; de&#160;efici&#234;ncia&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afora os benef&#237;cios imediatos&#44; a an&#225;lise gen&#233;tica pode ser uma ferramenta essencial para o desenvolvimento e a aplica&#231;&#227;o de terapias para EB&#46; Embora atualmente n&#227;o exista tratamento&#44; recentes estudos pr&#233;&#8208;cl&#237;nicos t&#234;m sugerido potenciais terapias para EB&#44; muitas delas dependentes da variante patog&#234;nica associada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;20</span></a> O avan&#231;o no diagn&#243;stico gen&#233;tico por meio da tecnologia de NGS&#44; caminhando junto com o desenvolvimento de novas terapias moleculares&#44; promete trazer benef&#237;cios significativos a esse grupo de pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Ainda que n&#227;o seja uma realidade atual&#44; &#233; poss&#237;vel que&#44; em um futuro n&#227;o muito distante&#44; pacientes com variantes patog&#234;nicas espec&#237;ficas tenham possibilidade de tratamento&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Rela&#231;&#227;o custo&#8208;efetividade do painel de genes</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o custo estimado por amostra para o painel de genes &#40;R&#36;&#160;800&#44;00&#41; seja maior comparado ao do MIF &#40;R&#36;&#160;500&#44;00&#41;&#44; ele &#233; consideravelmente menor em rela&#231;&#227;o &#224; MET &#40;US&#36;&#160;980&#44;00&#59; R&#36;&#160;3&#46;920&#44;00&#41;&#46; &#201; importante notar&#44; entretanto&#44; que o custo da MET foi baseado nos pre&#231;os praticados em laborat&#243;rios dos EUA&#44; visto que&#44; ao que sabemos&#44; o m&#233;todo n&#227;o &#233; oferecido comercialmente no Brasil&#46; Ainda que algumas universidades brasileiras disponham de um microsc&#243;pio eletr&#244;nico&#44; a realiza&#231;&#227;o do m&#233;todo para diagn&#243;stico da doen&#231;a se d&#225; apenas em contexto acad&#234;mico para casos de espec&#237;fico interesse cient&#237;fico&#46; O sequenciamento de Sanger apresenta um pre&#231;o m&#233;dio de R&#36; 35&#44;00 por fragmento g&#234;nico analisado &#40;geralmente um &#233;xon&#41;&#44; por amostra&#46; Assim&#44; o valor final dessa metodologia depende do n&#250;mero de &#233;xons dos genes analisados&#46; Hipoteticamente&#44; se um indiv&#237;duo com EB distr&#243;fica &#40;associada ao gene COL7A1&#41; fosse analisado por sequenciamento de Sanger&#44; seria investido um valor de aproximadamente R&#36; 2&#46;520&#44;00 apenas com essa metodologia &#40;levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o um n&#250;mero de 72 pares de <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> que englobam os 118 &#233;xons do gene&#44; como descrito por Christiano <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desse modo&#44; ainda que o painel de genes n&#227;o seja um m&#233;todo de baixo custo&#44; o resultado obtido a partir dele &#233; mais informativo e conclusivo do que o obtido por MIF e MET&#46; Em compara&#231;&#227;o ao sequenciamento de Sanger&#44; o valor a ser investido &#233; menor&#44; assim como o tempo de processamento&#44; evidenciando o custo&#8208;efetividade do painel de genes para o diagn&#243;stico de EB&#46; Al&#233;m disso&#44; o pre&#231;o dessa metodologia vem diminuindo ao longo do tempo&#44; o que deve tornar o m&#233;todo mais acess&#237;vel nos pr&#243;ximos anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe ressaltar&#44; por&#233;m&#44; que o custo estimado nesse estudo para o diagn&#243;stico por meio do painel de genes n&#227;o incluiu o pre&#231;o da compra do painel &#40;aproximadamente R&#36; 20&#46;000&#44;00&#41; e o investimento para valid&#225;&#8208;lo&#46; Nossa proposta aqui &#233; o diagn&#243;stico gen&#233;tico no contexto de sa&#250;de p&#250;blica&#44; visando&#44; em longo prazo&#44; incluir o maior n&#250;mero de pacientes com EB do Brasil&#46; Assim&#44; &#224; medida que mais pacientes s&#227;o analisados&#44; o custo investido no painel&#44; por paciente&#44; vai diminuindo&#44; at&#233; o momento que se torna irris&#243;rio&#46; Al&#233;m disso&#44; n&#227;o foi adicionado ao c&#225;lculo o custo a ser investido em um analista com <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> para an&#225;lise dos resultados&#46; Em nossa experi&#234;ncia&#44; realizada em contexto acad&#234;mico&#44; essa quest&#227;o n&#227;o se aplicou&#59; entretanto&#44; deve&#8208;se lev&#225;&#8208;la em considera&#231;&#227;o antes de estabelecer o m&#233;todo no &#226;mbito de assist&#234;ncia p&#250;blica&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Panorama brasileiro&#58; o exame cl&#237;nico n&#227;o resolve todos os casos de EB</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico da EB no Brasil &#233; feito&#44; na maioria dos casos&#44; por avalia&#231;&#227;o dos sinais cl&#237;nicos apresentados&#46; S&#227;o poucos os centros especializados que disponibilizam os m&#233;todos de diagn&#243;stico de EB&#44; o que resulta em dificuldade para diagnosticar e subclassificar os pacientes e&#44; consequentemente&#44; fornecer correto acompanhamento e aconselhamento gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mesmo quando dispon&#237;vel&#44; o MIF frequentemente proporciona resultados inconclusivos&#44; em raz&#227;o da falta de analistas experientes&#44; especialmente em regi&#245;es brasileiras mais pobres e de dif&#237;cil acesso&#46; Levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o o dano causado pelas bi&#243;psias de pele e que a maior parte dos pacientes n&#227;o tem as condi&#231;&#245;es apropriadas &#40;incluindo os curativos e os cuidados de sa&#250;de adequados&#41;&#44; alguns m&#233;dicos t&#234;m optado por n&#227;o indicar MIF para subclassificar EB&#46; Consequentemente&#44; o diagn&#243;stico preciso e a defini&#231;&#227;o do tipo de EB dependem de um exame cl&#237;nico completo&#46; Entretanto&#44; mesmo se realizado por dermatologista especialista em EB&#44; o exame cl&#237;nico n&#227;o &#233; suficiente para resolver todos os casos&#44; tendo em vista a extrema variabilidade fenot&#237;pica observada&#46; A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> apresenta um exemplo de caso cl&#237;nico cujo resultado gen&#233;tico n&#227;o coincidiu com a hip&#243;tese cl&#237;nica pr&#233;via&#44; surpreendendo os dermatologistas&#46; Casos similares foram descritos em estudos anteriores e indicaram que o efeito das variantes gen&#233;ticas pode resultar em fen&#243;tipos cl&#237;nicos at&#237;picos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em nossa experi&#234;ncia brasileira&#44; constatamos que&#44; para a maior parte dos casos&#44; o preciso diagn&#243;stico acerca do tipo de EB associado s&#243; foi poss&#237;vel ap&#243;s o resultado gen&#233;tico&#44; que por sua vez tornou poss&#237;vel o correto aconselhamento gen&#233;tico&#46; Al&#233;m disso&#44; algumas peculiaridades do pa&#237;s tamb&#233;m s&#227;o importantes&#46; As taxas de endogamia e consanguinidade s&#227;o maiores em algumas popula&#231;&#245;es brasileiras&#44; especialmente na regi&#227;o Nordeste&#44; o que sugere uma alta preval&#234;ncia de heran&#231;a gen&#233;tica recessiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> De fato&#44; em estudo anterior encontramos que 82&#44;7&#37; dos pacientes brasileiros com subtipos de EBD apresentavam heran&#231;a recessiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> A determina&#231;&#227;o do padr&#227;o de heran&#231;a &#233; especialmente importante para o diagn&#243;stico dos subtipos localizados de EBD&#44; uma vez que as formas dominante e recessiva s&#227;o clinicamente indistingu&#237;veis&#44; o que prejudica o correto aconselhamento na aus&#234;ncia de teste gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando a dificuldade de se realizar um diagn&#243;stico cl&#237;nico preciso e&#44; particularmente&#44; a complexidade de classificar a EB&#44; o resultado gen&#233;tico tem provado ser essencial para a correta determina&#231;&#227;o do tipo de EB associado&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Painel de genes como primeira op&#231;&#227;o para o diagn&#243;stico da EB</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O levantamento realizado neste estudo demonstrou que o painel de genes &#233; uma ferramenta efetiva para o diagn&#243;stico conclusivo da EB&#44; com alta efici&#234;ncia&#44; precis&#227;o diagn&#243;stica e reduzido tempo de an&#225;lise &#40;cerca de 10 dias&#41;&#44; economicamente vi&#225;vel e que dispensa a necessidade de exames invasivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Alguns fatores&#44; entretanto&#44; s&#227;o essenciais para a efetividade do m&#233;todo&#46; O processamento dos resultados do painel de genes requer suporte de bioinformatas e o tempo de an&#225;lise das variantes depende da experi&#234;ncia do investigador&#46; Entretanto&#44; em compara&#231;&#227;o com os m&#233;todos de MIF e MET&#44; a interpreta&#231;&#227;o dos resultados do painel de genes &#233; mais simples&#44; e n&#227;o requer uma equipe com profunda <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tendo em vista a maior efici&#234;ncia diagn&#243;stica&#44; a robustez do resultado obtido&#44; o pre&#231;o compar&#225;vel &#224;s t&#233;cnicas hoje j&#225; realizadas e a possibilidade de aconselhamento gen&#233;tico&#44; de progn&#243;stico e de diagn&#243;stico pr&#233;&#8208;natal&#44; o presente estudo apoia a utiliza&#231;&#227;o do painel de genes como primeira escolha para o diagn&#243;stico da EB no Brasil&#46; Levando&#8208;se em considera&#231;&#227;o as dimens&#245;es continentais do territ&#243;rio brasileiro e a dificuldade de se introduzir uma t&#233;cnica minuciosa como o painel de genes&#44; o estabelecimento de um centro de refer&#234;ncia para o diagn&#243;stico da EB no pa&#237;s traria muitos benef&#237;cios&#46; A centraliza&#231;&#227;o das an&#225;lises em um &#250;nico lugar dispensa a necessidade de cria&#231;&#227;o de m&#250;ltiplas equipes especializadas e reduz o custo de processamento por amostra&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A dificuldade de diagn&#243;stico dos pacientes com EB no Brasil pode ser atenuada com a abordagem metodol&#243;gica aqui proposta&#46; Para a efetiva&#231;&#227;o da ideia&#44; s&#227;o necess&#225;rios recursos financeiros e apoio governamental&#46; &#201; essencial que as autoridades atentem para esse grupo de pacientes que apresenta uma doen&#231;a gen&#233;tica grave e que&#44; ainda que rara&#44; representa um conjunto de mais de&#160;900&#160;brasileiros&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclus&#227;o</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O painel de genes de EB apresenta alta efici&#234;ncia de diagn&#243;stico e dispensa a necessidade de bi&#243;psia&#44; contrastando com os m&#233;todos majoritariamente empregados&#46; O custo por paciente da metodologia apresentada &#233; compar&#225;vel &#224;quele das demais t&#233;cnicas e tende a diminuir nos pr&#243;ximos anos&#46; A detec&#231;&#227;o das variantes associadas &#224; EB possibilita o progn&#243;stico da doen&#231;a&#44; o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional&#44; e tem implica&#231;&#245;es para o aconselhamento gen&#233;tico&#46; Por fim&#44; embora ainda em est&#225;gios pr&#233;&#8208;cl&#237;nicos&#44; potenciais terapias para EB t&#234;m mostrado resultados promissores para alguns tipos espec&#237;ficos de variantes gen&#233;ticas&#46; Os resultados aqui apresentados apoiam o painel de genes combinado com o exame cl&#237;nico como primeira escolha para o diagn&#243;stico da EB no Brasil&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Suporte financeiro</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo teve suporte financeiro do Instituto Nacional de Ci&#234;ncia e Tecnologia de Gen&#233;tica M&#233;dica Populacional &#40;INaGeMP&#47;CNPq&#47;FAPERGS&#41;&#44; n&#176; 465549&#47;2014&#8208;4&#44; e da Coordena&#231;&#227;o de Aperfei&#231;oamento de Pessoal de N&#237;vel Superior &#40;CAPES&#41;&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Contribui&#231;&#227;o dos autores</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luiza Monteavaro Mariath&#58; Elabora&#231;&#227;o e reda&#231;&#227;o do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica da literatura&#44; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; an&#225;lises gen&#233;ticas e de bioinform&#225;tica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ana Elisa Kiszewski&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; recrutamento de pacientes&#59; avalia&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas dos pacientes&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jeanine Aparecida Frantz&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; recrutamento de pacientes&#59; avalia&#231;&#245;es dermatol&#243;gicas dos pacientes&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marina Siebert&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; an&#225;lises gen&#233;ticas&#59; avalia&#231;&#227;o de custo&#8208;efetividade do painel de genes&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ursula Matte&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; avalia&#231;&#227;o de custo&#8208;efetividade do painel de genes&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lav&#237;nia Schuler&#8208;Faccini&#58; Aprova&#231;&#227;o da vers&#227;o final do manuscrito&#59; revis&#227;o cr&#237;tica do manuscrito&#59; concep&#231;&#227;o e planejamento do estudo&#59; revis&#227;o da literatura&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflito de interesses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mapeamento por imunofluoresc&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Microscopia eletr&#244;nica de transmiss&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Painel de genes por NGS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Tipo principal de EB e a prov&#225;vel prote&#237;na alterada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">An&#225;lise de estruturas espec&#237;ficas de subtipos de EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Identifica&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Precis&#227;o diagn&#243;stica</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Determina&#231;&#227;o do tipo de EB e padr&#227;o de heran&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">R&#225;pida execu&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sem necessidade de bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Valor progn&#243;stico</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Alta efici&#234;ncia &#40;94&#44;3&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Acur&#225;cia de diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Informativo e conclusivo para a maior parte dos casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Possibilita o diagn&#243;stico gen&#233;tico pr&#233;&#8208;natal e pr&#233;&#8208;implantacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Facilidade para o transporte de amostras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Desvantagens</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bi&#243;psia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pre&#231;o elevado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dependente da experi&#234;ncia do investigador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pre&#231;o elevado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#227;o necess&#225;rios centros especializados na an&#225;lise&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N&#227;o &#233; poss&#237;vel distinguir com precis&#227;o todos os subtipos de EB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Poucos centros especializados na t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#201; necess&#225;rio experi&#234;ncia para interpreta&#231;&#227;o e classifica&#231;&#227;o das variantes</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Resultados inconclusivos s&#227;o comuns&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#201; necess&#225;rio <span class="elsevierStyleItalic">expertise</span> para correta an&#225;lise&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Poss&#237;veis artefatos da t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Poss&#237;veis artefatos da t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sem informa&#231;&#227;o sobre altera&#231;&#227;o gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Custo por paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">R&#36; 500&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#227;o realizado no Brasil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#40;nos EUA&#58; US&#36; 980&#44;00&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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              "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">&#201; importante notar a diferen&#231;a entre &#8220;efici&#234;ncia&#8221; e &#8220;acur&#225;cia&#8221;&#46; Efici&#234;ncia se refere &#224; propor&#231;&#227;o de casos solucionados &#40;isto &#233;&#44; casos com a muta&#231;&#227;o patog&#234;nica identificada&#41; em rela&#231;&#227;o ao total de pacientes analisados&#46; O termo &#8220;acur&#225;cia&#8221;&#44; por sua vez&#44; se refere &#224; precis&#227;o &#40;exatid&#227;o&#44; corre&#231;&#227;o&#41; dos resultados&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Paciente de 32 anos de idade&#44; diagnosticada tardiamente com epiderm&#243;lise bolhosa &#40;aos&#160;15&#160;anos&#41; em raz&#227;o de leve quadro cl&#237;nico que apresentava&#46; Os sintomas da paciente s&#227;o sutis em compara&#231;&#227;o aos casos mais graves de EB&#46; A distribui&#231;&#227;o das bolhas &#233; localizada na regi&#227;o pr&#233;&#8208;tibial e apenas presen&#231;a discreta de bolhas &#233; encontrada nas m&#227;os&#46; Distrofia de unhas &#233; observada somente nas unhas dos p&#233;s&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">A paciente foi submetida a exame de bi&#243;psia&#44; cujo resultado se mostrou inconclusivo&#46; O exame cl&#237;nico realizado por dermatologistas especialistas sugeriu como prov&#225;vel tipo de EB&#58; EB simples localizada&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">A an&#225;lise gen&#233;tica pelo painel de genes foi contrastante com o que era esperado pela cl&#237;nica&#58; foram encontradas duas variantes patog&#234;nicas no gene COL7A1&#44; revelando tratar&#8208;se de um caso de EB distr&#243;fica recessiva &#40;EBDR&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">O fen&#243;tipo mais conhecido de EBDR &#233; bastante grave e envolve alta indu&#231;&#227;o e distribui&#231;&#227;o generalizada de bolhas e pseudosindactilia&#46; Formas leves de EBDR s&#227;o mais raras e de dif&#237;cil determina&#231;&#227;o por exame cl&#237;nico&#46; Estudos t&#234;m demonstrado que a altera&#231;&#227;o gen&#233;tica tem grande influ&#234;ncia na apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica&#46; Ambas as variantes patog&#234;nicas identificadas na paciente atuam alterando o <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> de COL7A1&#46; Outros casos muito leves de EBDR j&#225; foram associados a esse mesmo tipo de variante&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">O caso aqui relatado exemplifica a import&#226;ncia da an&#225;lise gen&#233;tica para determina&#231;&#227;o correta do tipo de EB&#46; Uma vez que o padr&#227;o de heran&#231;a varia entre os tipos de EB &#40;EBS&#58; dominante&#44; EBJ&#58; recessivo&#44; EBD&#58; dominante ou recessivo&#41;&#44; o conhecimento da sua classifica&#231;&#227;o &#233; essencial para o correto aconselhamento gen&#233;tico&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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ISSN: 26662752
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2024 November 26 8 34
2024 October 206 91 297
2024 September 194 103 297
2024 August 201 130 331
2024 July 213 117 330
2024 June 188 84 272
2024 May 135 71 206
2024 April 145 101 246
2024 March 164 104 268
2024 February 162 85 247
2024 January 121 65 186
2023 December 137 78 215
2023 November 181 83 264
2023 October 153 84 237
2023 September 152 77 229
2023 August 124 59 183
2023 July 157 64 221
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2023 February 85 42 127
2023 January 89 56 145
2022 December 91 32 123
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2022 January 81 89 170
2021 December 58 77 135
2021 November 93 91 184
2021 October 83 90 173
2021 September 89 94 183
2021 August 74 77 151
2021 July 45 74 119
2021 June 116 65 181
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2021 April 443 414 857
2021 March 86 50 136
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