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Azatioprina: usos em dermatologia
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Atualmente, ela é amplamente utilizada como imunomodulador, imunossupressor e agente poupador de esteroides.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É um pró‐fármaco rapidamente convertido em 6‐mercaptopurina (6‐MP) por meio da via do metabolismo das purinas; seus efeitos terapêuticos são derivados do antimetabolismo das purinas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Como um análogo da purina, ela inibe a produção de DNA e exerce efeitos em células com alta taxa de proliferação (ou seja, linfócitos T e B).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seu uso foi aprovado para prevenir a doença do enxerto contra hospedeiro em receptores de transplantes de órgãos, artrite reumatoide grave, lúpus eritematoso sistêmico e dermatite atópica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a> Em dermatologia, é usada de forma <span class="elsevierStyleItalic">off‐label</span> em várias doenças.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Metabolismo e farmacodinâmica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina é sintetizada a partir de 6‐MP e um anel imidazólico no átomo de enxofre que estabiliza a molécula e evita seu catabolismo imediato.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Esse antimetabólito purínico inibe a fase S do ciclo celular. O metabolismo das purinas endógenas produz 6‐MP.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Existem três vias metabólicas no fígado e nos eritrócitos: xantina oxidase, tiopurina metiltransferase (TPMT) e hipoxantina fosforibosiltransferase. Essa última é responsável pela atividade do medicamento, enquanto as duas primeiras são as principais vias catabólicas e produzem metabólitos inativos como o ácido tiúrico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para que o 6‐MP afete a síntese de ácidos nucleicos, ele precisa ser convertido em ácido tioinosínico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Esse nucleotídeo inibe a mitose, a formação de coenzimas, os neutrófilos e os monócitos, além de suprimir a síntese de prostaglandinas por meio da ciclo‐oxigenase (COX).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A azatioprina apresenta uma atividade seletiva para linfócitos T em comparação com linfócitos B.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Entre 70% e 80% do medicamento são absorvidos no trato gastrintestinal e atingem níveis séricos máximos duas horas após a ingestão.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7,9</span></a> Ele não atravessa a barreira hematoencefálica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Dose</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os adultos requerem uma dose de 1−3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/dia, e 1−4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/dia é a dose pediátrica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a> Os efeitos terapêuticos são observados um a dois meses após o início do medicamento. Os ajustes de dose devem ser feitos de acordo com a resposta de cada paciente.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5,8</span></a> Sugere‐se a administração em conjunto com refeições, em doses divididas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> A manutenção pode se estender por até 93 meses.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Precauções antes do tratamento</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É aconselhável explicar detalhadamente as informações sobre este medicamento ao paciente. Aqueles que não podem ser monitorados de perto não são elegíveis para tratamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Solicitação:</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antígenos para hepatite B e C e ensaio imunoenzimático (ELISA) para HIV.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gonadotrofina coriônica humana (se indicada).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemograma completo, análise química do sangue e testes de função hepática, antes do tratamento e duas vezes por mês durante os primeiros três meses. No fim deste período, é necessário um acompanhamento bimestral.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rastreamento anual para tuberculose.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p></li></ul></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em casos de disfunção hepática ou renal, faz‐se necessário o uso de doses mais baixas. Se a suspensão do medicamento for necessária, os efeitos adversos diminuirão gradualmente, devido à persistência do metabólito ativo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes sem história de infecção por varicela zoster recebendo tratamento e aqueles que tiveram contato próximo recente com o vírus devem ser imediatamente tratados com imunoglobulina. A administração de vacinas de vírus vivos para o paciente e parentes é proibida, devido ao risco de transmissão existente. Os membros da família devem receber vacinas de vírus inativados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Crianças com mais de 6 meses e aquelas que não respondem aos medicamentos mais seguros são elegíveis. O tratamento por curtos períodos pode induzir remissões prolongadas. A redução da dose deve ser realizada em seis meses até um ano.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fertilidade não é afetada adversamente; no entanto, há evidências escassas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> É aconselhável evitar a gravidez e usar anticoncepcionais durante o tratamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Os eventos adversos incluem nascimento prematuro ou com baixo peso.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> A azatioprina atravessa a barreira placentária e o fígado fetal carece das enzimas necessárias para sua conversão em metabólitos ativos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A literatura também relata toxicidade hematológica e anomalias esporádicas. Não há um padrão estabelecido de malformações congênitas (que podem incluir defeitos do septo atrial ou ventricular). A taxa de malformação varia de 3% a 9% e inclui mielomeningocele, microcefalia, polidactilia pré‐axial, atrofia tímica, hipoplasia adrenal e/ou hipospádia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É uma substância de categoria D na gravidez (benefícios aceitáveis, mas riscos para os fetos). Seu uso deve ser reservado para doenças com risco de vida.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> As pacientes devem receber metade da dose na 32ª semana de gestação se a contagem de leucócitos for inferior a um desvio‐padrão abaixo da média. Isso ajuda a prevenir leucopenia e/ou trombocitopenia no feto.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Um estudo com mulheres grávidas que receberam azatioprina por oito semanas no primeiro trimestre resultou em evidências escassas relacionando o medicamento a malformações congênitas, baixo peso ao nascer e/ou prematuridade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Em homens, nenhuma anomalia no líquido seminal foi descrita três meses após o início do tratamento em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A amamentação não é aconselhável durante o tratamento devido ao risco de tumorigênese e aumento de infecções nos bebês.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> No entanto, um estudo de acompanhamento de três anos em filhos de pacientes com DII que receberam azatioprina não observou diferenças significativas na taxa de infecções em comparação com filhos de mães saudáveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> A maior parte do 6‐MP é excretada no leite quatro horas após a ingestão, embora a quantidade ingerida por bebês não seja considerada significativa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Deficiência de TPMT</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A TPMT é uma enzima induzível e seus níveis variam com o tempo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> É necessária a medição inicial desta enzima. Caso contrário, há risco de tratamento em doses subterapêuticas ou de efeitos adversos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Mielossupressão (neutropenia e pancitopenia) pode ser observada com doses regulares. Uma pancitopenia não identificada pode se tornar letal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Dez por cento dos indivíduos têm baixa atividade TPMT, o que gera toxicidade à tiopurina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> O acúmulo resultante de nucleotídeos de tioguanina afeta a medula óssea.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Pacientes sem atividade de TPMT não devem receber prescrição de azatioprina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Uma maior atividade de TPMT oferece menos risco de induzir uma resposta mielossupressora (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Aplicações em dermatologia</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pênfigo vulgar</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Usado como agente poupador de esteroides de primeira linha. A azatioprina oferece melhores resultados em comparação com o micofenolato de mofetil (MMF).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5,18</span></a> Outro medicamento, a ciclofosfamida, tem início de ação mais rápido; no entanto, a eficácia do tratamento é comparável aos seis meses.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Quando combinados com prednisona, os desfechos finais são melhores, com benefícios como um maior número de pacientes em remissão e menos efeitos adversos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Penfigoide bolhoso</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É aconselhável iniciar um agente poupador de esteroides desde o início do tratamento. O tempo de início dos efeitos terapêuticos da azatioprina varia de uma semana a sete meses. Em um acompanhamento de quatro anos, 44% dos pacientes alcançaram a remissão da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Ele interrompe a progressão da doença e promove a reepitelização em apenas oito semanas após o início do tratamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> O MMF é menos hepatotóxico, mas cinco vezes mais caro. Uma cura mais rápida e completa também foi demonstrada quando comparada ao MMF (23,8 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 42 dias).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> No entanto, nenhuma diferença no controle da doença foi identificada com prednisolona isolada, azatioprina e prednisolona, prednisolona com plasmaférese ou prednisolona com azatioprina ou MMF. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Dermatite actínica crônica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina induz 57% a 92% de melhora nos pacientes quando comparada ao placebo. A dose varia entre 1–2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. Os efeitos adversos observados em pacientes com dermatite actínica crônica tratados com azatioprina incluem três mortes, 12 a 15 meses após a interrupção do tratamento (secundária à doença cerebrovascular, doença pulmonar e outra devido a doença cardíaca).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> A azatioprina demonstrou eficácia em doenças refratárias. As interações medicamentosas precisam ser revisadas, uma vez que esses pacientes costumam estar em tratamento polimedicamentoso, motivo pelo qual a azatioprina é preferida em vez da ciclosporina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Psoríase</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina pode ser indicada para pacientes com doença refratária. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Ela pode ser usada em conjunto com produtos biológicos, mas não é recomendada como monoterapia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Combinada com infliximabe (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg), ela induz melhora no quadro.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> A monoterapia com pulso intermitente pode ser eficaz com doses de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg administradas por três dias consecutivos a cada mês e 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por dia continuamente por 12 a 24 meses. A remissão pode ser alcançada por mais de cinco anos em alguns pacientes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Dermatite atópica</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A informação sobre esse uso é escassa; no entanto, a azatioprina demonstrou ser tão eficaz quanto o metotrexato.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1,27,28</span></a>. É recomendado para variantes recalcitrantes em pacientes pediátricos ou quando há um impacto psicossocial significativo para o paciente e em sua família.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina pode ser usada em combinação e como um agente poupador de esteroides.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Após três meses de tratamento, reduz‐se a escala SAS‐SAD em 26% quando comparada ao placebo (3%).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Quando usada por 12 semanas, a atividade da dermatose foi reduzida em 37%, <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 20% no grupo placebo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Uma melhoria de 27% na pontuação da gravidade da dermatite atópica (SSAD) também foi observada após seis meses. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Vasculite cutânea</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É eficaz quando combinada com prednisolona para púrpura, úlceras, microinfartos ungueais e/ou necrose periférica a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg. Observa‐se melhoria significativa da vasculite após 18 meses de tratamento e 88% dos pacientes alcançaram remissão completa. Os efeitos colaterais incluíram artrite séptica, abscesso epidural, efeitos gastrintestinais e um caso isolado de morte por insuficiência renal (devido a vasculite grave).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para vasculite leucocitoclástica, é recomendada como tratamento de segunda linha na púrpura de Henoch‐Schoenlein resistente a esteroides, mas foi usada com sucesso e melhorou o curso da nefrite.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na vasculite ANCA, foi comparada à remissão com o uso de azatioprina <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. rituximabe. Mais pacientes permaneceram em remissão aos 28 meses com rituximabe em comparação com azatioprina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Prurido intratável</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em um estudo retrospectivo de pacientes com prurido crônico (85% dos pacientes com sintomas por 12 meses ou mais) que responderam transitoriamente a um curso de esteroides sistêmicos, mas eram refratários a outros tratamentos, a azatioprina foi administrada em uma dose média inicial de 137,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dia. O escore na escala de prurido foi reduzido de 9 para 1 ou 2.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Doenças do tecido conjuntivo (Lúpus)</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina é útil no lúpus eritematoso cutâneo subagudo refratário, lúpus discoide generalizado e lúpus erosivo palmoplantar, demonstra melhoria completa ou parcial. Quando combinada com prednisolona, pacientes com síndrome de Rowell apresentam boa resposta terapêutica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para lúpus eritematoso sistêmico com manifestações cutâneas e nefrite, 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg por dia pode ser adicionado à ciclofosfamida (0,05 a 1,00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de superfície corporal por mês durante seis meses).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Dermatomiosite</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em séries de casos retrospectivos, a azatioprina se mostrou eficaz. Ela é considerada igualmente eficaz quando comparada ao metotrexato. Em casos de pacientes com resposta inadequada a esses medicamentos, o tratamento combinado oferece bons resultados na doença refratária.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> A azatioprina também é recomendada para prevenir recaídas por longos períodos (um a três anos).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Outros usos em dermatologia</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em um estudo‐piloto aberto e não controlado para alopecia areata moderada e grave, uma dose de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg proporcionou melhoria notável.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Em um estudo prospectivo com 14 pacientes diagnosticados com a variante universal, recalcitrantes a outras terapias sistêmicas e tópicos, 43% tiveram resposta terapêutica com uma dose média de 142<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diários e duração média do tratamento de 10 meses. O recrescimento total foi observado em 63%, e 29% mantiveram a resposta em 18 meses de acompanhamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um caso com fasceíte eosinofílica e morfeia generalizada foi tratado com 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dia por dois meses com redução subsequente para 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dia. A remissão foi mantida 18 meses após o tratamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na sarcoidose, demonstrou melhora em alguns casos; no entanto, em comparação com o metotrexato, a azatioprina exibiu resposta semelhante, porém com mais toxicidade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Penfigoide bolhoso e psoríase podem coexistir; alguns casos foram tratados com sucesso com azatioprina (50‐150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dia). Ela previne a reativação da psoríase ao interromper a ação dos esteroides.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> Em conjunto com a acitretina, é usada para psoríase eritrodérmica e penfigoide bolhoso. <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Efeitos adversos/toxicidade</span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Curto prazo</span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Náusea</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esse é o efeito adverso dependente de dose mais frequente. Surge no início do tratamento e melhora mesmo sem alteração da dose. Para evitá‐lo, as doses devem ser iniciadas na faixa mais baixa; uma dose de < 2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg reduz a taxa de abandono em 20%.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> A dose pode ser dividida e tomada com as refeições.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Hipersensibilidade à azatioprina</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta reação idiossincrática é mediada imunologicamente. Apresenta‐se algumas semanas após o início da medicação. Sua identificação é essencial, pois pode ser mal interpretada como um sinal de infecção. Os pacientes podem apresentar febre, mialgia, artralgia, náusea, hepatite, nefrite intersticial, insuficiência renal e pneumonite.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> Os sinais cutâneos incluem eritema nodoso, síndrome de Sweet, vasculite de pequenos vasos, pustulose generalizada aguda e outras dermatoses inespecíficas. Hipotensão e choque podem ocorrer em casos graves.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É possivelmente subdiagnosticada e os pacientes com eczema atópico são os mais propensos a desenvolver essa reação. Observa‐se remissão dos sinais e sintomas cutâneos cinco dias após a interrupção do medicamento.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5,44</span></a></p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Médio prazo</span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Mielotoxicidade</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">É caracterizada por leucopenia, trombocitopenia, anemia e/ou pancitopenia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A neutropenia é dependente da dose. Este efeito colateral sério pode acontecer com mais frequência do que o presumido. Aproximadamente 19% dos pacientes desenvolvem neutropenia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecção clínica, ulceração faríngea, equimoses e/ou sangramento podem levar à sua identificação. O monitoramento é necessário se houver diminuição na contagem de plaquetas e leucócitos dentro do limite inferior normal. Se os linfócitos diminuírem < 0,50 k/uL, é aconselhável reduzir a dose. Se as alterações na contagem de plaquetas estiverem < 50 k/uL e/ou os neutrófilos estiverem < 1,0 k/uL, recomenda‐se uma consulta hematológica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Infecções</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Observa‐se maior suscetibilidade a infecções devido à linfopenia, mesmo sem neutropenia. Pacientes com tuberculose latente apresentam risco de reativação ao iniciar o tratamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Hepatotoxicidade</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pode ocorrer fibrose portal reversível e/ou colestase mínima.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Alterações leves nos testes de função hepática sem implicações clínicas graves são frequentes. Existem dois tipos de hepatotoxicidade para a azatioprina: lesão hepática aguda idiossincrática, com doença hepatocelular (aumento grave da transaminase) ou colestase (aumento da fosfatase alcalina e bilirrubina).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Eles se resolvem com a diminuição ou suspensão da medicação.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">3,5</span></a> Hepatotoxicidade grave é raramente observada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p></span></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Longo prazo</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Há risco de infecções cutâneas e neoplasias hematológicas ou cutâneas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> No entanto, quando usado exclusivamente para condições dermatológicas, essas reações adversas são improváveis, pois a dosagem é mais baixa e o tempo de uso é menor.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p></span></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conclusão</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A azatioprina é um medicamento útil em pacientes com condições dermatológicas complexas e/ou resistentes aos tratamentos convencionais. Foi aprovada para doenças como lúpus, dermatomiosite e pênfigo vulgar. É fundamental que o dermatologista oriente adequadamente o paciente quanto a efeitos adversos. Os médicos devem estar cientes de que esses efeitos indesejados melhoram e desaparecem quando a azatioprina é diminuída ou interrompida. Recomenda‐se sempre começar com a menor dose possível para melhorar a tolerância e evitar a descontinuação definitiva de um medicamento que pode ser extremamente benéfico para o paciente.</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Suporte financeiro</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Contribuição dos autores</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sonia Chavez‐Alvarez: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Maira Herz‐Ruelas: Revisão crítica da literatura.</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alejandra Villarreal‐Martinez: Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito.</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jorge Ocampo‐Candiani: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa.</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rubicela Garza‐Garza: Participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Minerva Gomez‐Flores: Concepção e planejamento do estudo; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura.</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conflitos de interesse</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1434527" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1309563" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Metabolismo e farmacodinâmica" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Dose" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Precauções antes do tratamento" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Solicitação:" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Deficiência de TPMT" ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Aplicações em dermatologia" "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Pênfigo vulgar" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Penfigoide bolhoso" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Dermatite actínica crônica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Psoríase" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Dermatite atópica" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Vasculite cutânea" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Prurido intratável" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Doenças do tecido conjuntivo (Lúpus)" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Dermatomiosite" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Outros usos em dermatologia" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Efeitos adversos/toxicidade" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Curto prazo" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0150" "titulo" => "Náusea" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Hipersensibilidade à azatioprina" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Médio prazo" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Mielotoxicidade" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Infecções" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Hepatotoxicidade" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Longo prazo" ] ] ] ] ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0130" "titulo" => "Conclusão" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0135" "titulo" => "Suporte financeiro" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0140" "titulo" => "Contribuição dos autores" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0145" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-01-13" "fechaAceptado" => "2020-05-19" "PalabrasClave" => array:1 [ "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1309563" "palabras" => array:3 [ 0 => "Autoimunidade" 1 => "Azatioprina" 2 => "Dermatologia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:1 [ "pt" => array:2 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esta é uma revisão narrativa sobre a azatioprina. Esse medicamento é imunomodulador e imunossupressor, tendo sido amplamente utilizado em diferentes especialidades médicas. A azatioprina tem se mostrado útil em várias dermatoses e tem tido sucesso quando usada em indicação <span class="elsevierStyleItalic">off‐label</span> para outras doenças dermatológicas. Seu mecanismo de ação é descrito detalhadamente, bem como os cuidados para monitorar níveis adequados em pacientes que a utilizam. Os dermatologistas também devem estar cientes dos possíveis eventos adversos. Em dermatologia, a azatioprina pode ser utilizada em doenças bolhosas e autoimunes e em outros quadros, incluindo prurido intratável, dermatite atópica, fotodermatoses, psoríase e outras. A azatioprina é uma alternativa como agente poupador de esteroides; esta revisão ajuda os dermatologistas a prescrevê‐la com segurança para todos os pacientes que possam se beneficiar do seu uso.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Chavez‐Alvarez S, Herz‐Ruelas M, Villareal‐Martinez A, Ocampo‐Candiani J, Garza‐Garza R, Gomez‐Flores M. Azathioprine: its uses in dermatology. An Bras Dermatol. 2020;95:731–6.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Trabalho realizado no Hospital Universitário Dr. José Eleuterio González, Universidad Autónoma de Nuevo Léon, Nuevo León, México.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 957 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 104434 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Metabolismo da azatioprina.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Adaptado de Patel et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Níveis de TPMT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosagem de azatioprina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">< 5 U \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contraindicado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5−13,7 U \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Até 0,5 mg/kg/dia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13,7−19 U \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Até 1,5 mg/kg/dia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">> 19 U \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Até 2,5 mg/kg/dia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2467479.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Níveis de tiopurina metiltransferase (TPMT) e dosagem de azatioprina</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">VZV, vírus varicela zoster.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Relativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Absoluta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uso de alopurinol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipersensibilidade a 6 MP ou azatioprina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tratamento anterior com ciclofosfamida ou clorambucil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infecção ativa grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Insuficiência renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Função hepática alterada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hepatite viral, HIV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Função da medula óssea alterada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infecção anterior por VZV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pancreatite \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pré‐malignidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vacinas de vírus vivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gravidez/amamentação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2467480.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Contraindicações da azatioprina</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:44 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Off‐label use of azathioprine in dermatology: a systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.E. 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Article information
ISSN: 26662752Original language: Portuguese
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|---|---|---|---|
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| 2024 October | 1335 | 117 | 1452 |
| 2024 September | 1076 | 119 | 1195 |
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| 2023 November | 2709 | 93 | 2802 |
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| 2020 November | 20 | 11 | 31 |
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